Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność CAR-T w leczeniu szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci lub ich opiekunowie rozumieją i dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody oraz oczekuje się, że ukończą badania kontrolne i przeprowadzą procedury badawcze;
2. Wiek 18–75 lat, mężczyzna lub kobieta;
3. Według kryteriów diagnostycznych IMWG rozpoznany szpiczak mnogi;
4. Pacjenci z udokumentowaną chorobą szpiczaka mnogiego jako oporną na leczenie nawrotową lub pierwotnie oporną na leczenie, zdefiniowaną jako: a) oporna na leczenie z nawrotem: brak odpowiedzi na leczenie ratunkowe (brak odpowiedzi definiowany jako nieosiągnięcie minimalnej odpowiedzi [MR] lub progresja choroby w trakcie leczenia) lub progresja choroby w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia lub progresja choroby u pacjentów, którzy osiągnęli remisję MR lub powyżej; b) pierwotnie oporni na leczenie: nigdy nie uzyskano MR lub powyżej odpowiedzi na jakiekolwiek leczenie, w tym nigdy nie osiągnięto MR lub powyżej remisji, ale zmiany w białku M nie są duże, pacjenci bez cech progresji klinicznej oraz pacjenci z pierwotną opornością na leczenie, z progresją i spełniający definicję postępu.
5. obecność mierzalnej choroby podczas badania przesiewowego, określona na podstawie dowolnego z następujących kryteriów: poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥ 1,0 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny; lub rozpoznanie szpiczaka mnogiego łańcucha lekkiego bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy ≥ 10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny κ/γ w surowicy; mierzalna choroba pozaszpikowa; wykryta obecność komórek nowotworowych w szpiku kostnym;
6. pacjent wyzdrowiał po toksyczności poprzedniego leczenia, tj. stopień toksyczności CTCAE < 2 (chyba że nieprawidłowość jest związana z nowotworem lub według oceny badacza jest stabilna, ma to niewielki wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność);
7. Wynik stanu sprawności ECOG od 0 do 2 i oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące;
8. Właściwa funkcja narządu:

aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność GGN; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność GGN; kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Dokomorowe wysycenie tlenem ≥ 92%; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%, brak płynu w osierdziu potwierdzony badaniem echokardiograficznym, brak istotnych klinicznie zmian w badaniu elektrokardiograficznym; brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej; 9. można ustalić dostęp żylny do pobrania, brak przeciwwskazań do pobrania leukocytów.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie lub leczenie innego inwazyjnego nowotworu złośliwego innego niż szpiczak mnogi w ciągu 3 lat, z następującymi wyjątkami: nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia i brak znanej aktywnej choroby ≥ 3 lata przed włączeniem; lub odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem, bez objawów choroby;
2. wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (przed pobraniem krwi do przygotowania CAR-T) w postaci: terapii celowanej, terapii epigenetycznej lub leku badanego w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) lub inwazyjnych badanych wyrobów medycznych; terapia przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 21 dni; terapia inhibitorem proteasomu w ciągu 14 dni; terapia immunomodulacyjna w ciągu 7 dni; i radioterapię w ciągu 14 dni (z wyjątkiem rezerwy szpiku kostnego o pokryciu pola ≤ 5%);
3. Jakikolwiek przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
4. Historia chorób ośrodkowego układu nerwowego;
5. znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych w szpiczaku mnogim;
6. Makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, proteinopatia monoklonalna i zmiany skórne) lub pierwotna amyloidoza AL w badaniu przesiewowym;
7. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) dodatni i wynik ilościowego wykrycia HBV DNA we krwi obwodowej; dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV); dodatni wynik przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); pozytywny wynik wykrycia DNA wirusa cytomegalii (CMV); pozytywny wynik wykrycia kiły; Pozytywny wynik wykrycia DNA wirusa Epsteina-Barra;
8. Pacjenci z ciężką alergią w wywiadzie [ciężką alergię w wywiadzie definiuje się jako wtórną lub dalszą reakcję alergiczną. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej występuje którykolwiek z następujących objawów klinicznych: niedrożność dróg oddechowych (katar, kaszel, świszczący oddech, duszność), tachykardia, niedociśnienie, zaburzenia rytmu, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), nietrzymanie moczu, obrzęk krtani, skurcz oskrzeli, sinica, wstrząs, oddychanie, zatrzymanie akcji serca] lub znana alergia na którykolwiek ze składników aktywnych, substancji pomocniczych lub produktów mysich oraz białek ksenogenicznych objętych tym badaniem ( w tym schemat Qinglin);
9. Pacjenci z ciężką chorobą serca, w tym między innymi z ciężką arytmią, niestabilną dusznicą bolesną, masywnym zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca III lub IV klasy New York Heart Association, zawałem mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym (CABG), omdlenia o niewyjaśnionej przyczynie oraz odwodnienie inne niż wazowagalne lub odwodnienie spowodowane przebytą ciężką kardiomiopatią inną niż niedokrwienna, nadciśnienie oporne na leczenie (nadciśnienie oporne na leczenie definiuje się jako: stosowanie rozsądnych tolerowanych odpowiednich dawek ≥ 3 leków przeciwnadciśnieniowych (w tym leków moczopędnych) na podstawie poprawy stylu życia przez > 1 miesiąc ciśnienie krwi w dalszym ciągu nie jest na poziomie normy lub przyjmowanie ≥ 4 leków przeciwnadciśnieniowych umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia krwi);
10. niestabilne choroby ogólnoustrojowe ocenione przez badacza: w tym między innymi ciężkie choroby wątroby, nerek lub choroby metaboliczne wymagające leczenia farmakologicznego;
11. Pacjenci z ostrą/przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wymagający leczenia immunosupresyjnego z powodu GVHD;
12. Pacjenci z czynnymi chorobami autoimmunologicznymi lub zapalnymi układu nerwowego (np. zespołem Guillain-Barre (GBS), stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS)) i klinicznie istotną czynną chorobą naczyń mózgowych (np. obrzękiem mózgu, zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES));
13. Nagłe stany nowotworowe (takie jak ucisk rdzenia kręgowego, niedrożność jelit, leukostaza, zespół rozpadu guza itp.) wymagające natychmiastowego leczenia przed badaniem przesiewowym lub ponowną infuzją;
14. obecność niekontrolowanych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub innych wymagających antybiotykoterapii;
15. Leki będące cytokinami krwiotwórczymi, które zostały przetoczone lub które mają wpływ na hemogram pacjentów, takie jak erytropoetyna (EPO), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 2 tygodni ilości krwi zaplanowanej do przygotowania CAR-T podczas badania przesiewowego i mają wpływ na przygotowanie komórek według oceny badacza.
16. Otrzymanie środków hormonalnych lub immunosupresyjnych podczas badania przesiewowego w ciągu 2 tygodni od pobrania krwi zaplanowanego do przygotowania CAR-T i mających wpływ na przygotowanie komórek według oceny badacza.

1) Kortykosteroidy: pacjenci, którzy otrzymują steroidy ogólnoustrojowe w ciągu 2 tygodni od pobrania krwi zaplanowanego do badania CAR-T w ramach badania przesiewowego i wymagają przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidami w trakcie leczenia, zgodnie z oceną badacza (z wyjątkiem stosowania wziewnego lub miejscowego); oraz pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidami w ciągu 72 godzin przed ponownym wlewem komórek (z wyjątkiem stosowania wziewnego lub miejscowego); 2) Leki immunosupresyjne: osoby otrzymujące leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni od pobrania krwi zaplanowanego do badania CAR-T podczas badania przesiewowego; 17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (z wyjątkiem operacji diagnostycznej i biopsji) w ciągu 4 tygodni przed Qinglin lub planują poddać się poważnej operacji w okresie badania lub których rany chirurgiczne nie zagoiły się całkowicie przed włączeniem do badania; 18. Pacjenci, którzy otrzymali (atenuowane) szczepionki zawierające żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym; 19. pacjenci z ciężką chorobą psychiczną; 20. Alkoholicy lub osoby, które w przeszłości nadużywały narkotyków; 21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety, które planują zajść w ciążę w ciągu 2 lat po reinfuzji komórek lub mężczyźni, których partnerzy planują zajść w ciążę w ciągu 2 lat po reinfuzji komórek; 22. pacjenci, którzy mają przeciwwskazania do jakiejkolwiek procedury badawczej lub cierpią na inne schorzenia, które mogą narazić ich na niedopuszczalne ryzyko zgodnie z oceną badacza i/lub kryteriami klinicznymi.