Estudio clínico para evaluar la seguridad y eficacia de CAR-T en el tratamiento del mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes o sus tutores comprenden y firman voluntariamente el formulario de consentimiento informado y se espera que completen el examen de seguimiento y el tratamiento de los procedimientos del estudio;
2. De 18 a 75 años, hombre o mujer;
3. Según criterios diagnósticos del IMWG, diagnosticado con mieloma múltiple;
4. Pacientes con enfermedad de mieloma múltiple documentada como refractaria recidivante o refractaria primaria, definida como: a) refractaria recidivante: sin respuesta a la terapia de rescate (sin respuesta definida como la imposibilidad de lograr una respuesta mínima [RM] o progresión de la enfermedad durante el tratamiento), o progresión de la enfermedad dentro de 60 días desde el último tratamiento, o progresión de la enfermedad en pacientes que han alcanzado la remisión MR o superior; b) refractario primario: nunca logró una RM o una respuesta superior a ningún tratamiento, incluido nunca logró una RM o una remisión superior, pero los cambios en la proteína M no son grandes, pacientes sin evidencia de progresión clínica y pacientes que tienen refractario primario, progresaron y cumplieron con la definición. de progresión.
5. la presencia de enfermedad mensurable en el momento del cribado según lo determinado por cualquiera de los siguientes criterios: nivel de paraproteína monoclonal sérica (proteína M) ≥ 1,0 g/dl o nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas; o diagnóstico de mieloma múltiple de cadenas ligeras sin enfermedad mensurable en suero u orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dl y relación anormal de cadena ligera libre κ/γ de inmunoglobulina sérica; enfermedad extramedular mensurable; la presencia de células tumorales en la médula ósea detectadas;
6. el paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, grado de toxicidad CTCAE <2 (a menos que la anomalía esté relacionada con el tumor o el investigador la considere estable, tiene poco efecto sobre la seguridad o eficacia);
7. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 a 2 y supervivencia esperada superior a 3 meses;
8. Función apropiada del órgano:

alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN); aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); Saturación de oxígeno intraventricular ≥ 92%; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%, sin derrame pericárdico confirmado por ecocardiografía, sin hallazgos electrocardiográficos clínicamente significativos; sin derrame pleural clínicamente significativo; 9. Se puede establecer acceso venoso para recolección, no hay contraindicaciones para recolección de leucocitos.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna invasiva distinta del mieloma múltiple dentro de los 3 años, con las siguientes excepciones: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la inscripción; o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
2. terapia anticancerígena previa (antes de la extracción de sangre para la preparación de CAR-T) de la siguiente manera: terapia dirigida, terapia epigenética o agente en investigación dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias (lo que sea más corto), o dispositivos médicos invasivos en investigación; terapia con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días; terapia con inhibidores del proteasoma dentro de los 14 días; terapia inmunomoduladora dentro de los 7 días; y radioterapia dentro de los 14 días (excepto reserva de médula ósea con cobertura de campo ≤ 5%);
3. Cualquier trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 2 meses anteriores a la selección;
4. Historia de enfermedades del sistema nervioso central;
5. afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) o signos clínicos de afectación meníngea en el mieloma múltiple;
6. Macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteinopatía monoclonal y cambios cutáneos) o amiloidosis AL primaria en el momento del cribado;
7. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo y detección cuantitativa del ADN del VHB en sangre periférica positiva; anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos; anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; detección de ADN de citomegalovirus (CMV) positiva; detección de sífilis positiva; Detección de ADN del virus de Epstein-Barr positiva;
8. Pacientes con antecedentes de alergia grave [un historial de alergia grave se define como una reacción alérgica secundaria o superior, cuando se producen reacciones alérgicas se produce cualquiera de las siguientes manifestaciones clínicas: obstrucción de las vías respiratorias (secreción nasal, tos, sibilancias, disnea), taquicardia, hipotensión, arritmia, síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos), incontinencia, edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis, shock, paro respiratorio, cardíaco] o alergia conocida a cualquiera de los ingredientes activos, excipientes o productos murinos y proteínas xenogénicas contenidos en este ensayo ( incluido el régimen de Qinglin);
9. Pacientes con enfermedad cardíaca grave, que incluye, entre otros, arritmia grave, angina de pecho inestable, infarto de miocardio masivo, insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de la detección o del injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), un antecedentes de síncope inexplicable y deshidratación no vasovagal o causada por, antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave, hipertensión refractaria (la hipertensión refractaria se define como: el uso de dosis adecuadas razonablemente tolerables de ≥ 3 fármacos antihipertensivos (incluidos los diuréticos) sobre la base de mejora del estilo de vida durante > 1 mes la presión arterial aún no está al nivel estándar o tomando ≥ 4 medicamentos antihipertensivos la presión arterial se puede controlar eficazmente);
10. enfermedades sistémicas inestables juzgadas por el investigador: incluidas, entre otras, enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieren tratamiento farmacológico;
11. Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda/crónica dentro de los 6 meses anteriores a la detección, o que necesiten recibir agentes inmunosupresores para la EICH;
12. Pacientes con enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas del sistema nervioso (p. ej., síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerosis lateral amiotrófica (ELA)) y enfermedad cerebrovascular activa clínicamente significativa (p. ej., edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES));
13. Emergencias neoplásicas (como compresión de la médula espinal, obstrucción intestinal, leucostasis, síndrome de lisis tumoral, etc.) que requieren tratamiento de emergencia antes de la detección o la reinfusión;
14. presencia de infecciones bacterianas, fúngicas, virales u otras infecciones incontrolables que requieren terapia con antibióticos;
15. Fármacos de citocinas hematopoyéticas que se han transfundido o que tienen un efecto sobre el hemograma de los pacientes, como la eritropoyetina (EPO), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en 2 semanas. de la extracción de sangre programada para la preparación de CAR-T en el momento de la selección y tiene un efecto sobre la preparación celular a juicio del investigador.
16. Recibir agentes hormonales o inmunosupresores en el momento de la selección dentro de las 2 semanas posteriores a la extracción de sangre programada para la preparación de CAR-T y que tengan un efecto sobre la preparación celular a juicio del investigador.

1) Corticosteroides: sujetos que reciben terapia con esteroides sistémicos dentro de las 2 semanas posteriores a la extracción de sangre programada para CAR-T en la selección y requieren terapia con esteroides sistémicos crónica durante el tratamiento a juicio del investigador (excepto para uso inhalado o tópico); y sujetos que reciben terapia con esteroides sistémicos dentro de las 72 horas anteriores a la reinfusión celular (excepto para uso tópico o inhalado); 2) Inmunosupresores: sujetos que reciben agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas posteriores a la extracción de sangre programada para CAR-T en el momento de la selección; 17. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor (excepto cirugía de diagnóstico y biopsia) dentro de las 4 semanas anteriores a Qinglin o que planeen someterse a una cirugía mayor durante el período del estudio, o cuyas heridas quirúrgicas no hayan cicatrizado por completo antes de la inscripción; 18. Pacientes que hayan recibido vacunas virales vivas (atenuadas) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección; 19. pacientes con enfermedades mentales graves; 20. Alcohólicos o aquellos que tienen antecedentes de abuso de drogas; 21. Mujeres embarazadas o lactantes, y mujeres que planean quedar embarazadas dentro de los 2 años posteriores a la reinfusión de células o sujetos masculinos cuyas parejas planean quedar embarazadas dentro de los 2 años posteriores a la reinfusión de células; 22. pacientes que tengan contraindicaciones para cualquier procedimiento del estudio o tengan otras condiciones médicas que puedan colocarlos en riesgo inaceptable según el criterio del investigador y/o criterio clínico.