Studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia della CAR-T nel trattamento del mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

1. I pazienti o i loro tutori comprendono e firmano volontariamente il modulo di consenso informato e sono tenuti a completare l'esame di follow-up e il trattamento delle procedure di studio;
2. Di età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina;
3. Secondo i criteri diagnostici dell'IMWG, con diagnosi di mieloma multiplo;
4. Pazienti con malattia da mieloma multiplo documentata come recidiva refrattaria o refrattaria primaria, definita come: a) recidiva refrattaria: nessuna risposta alla terapia di salvataggio (nessuna risposta definita come mancato raggiungimento della risposta minima [MR] o progressione della malattia durante il trattamento), o progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultimo trattamento o progressione della malattia in pazienti che hanno raggiunto la MR o una remissione superiore; b) refrattario primario: risposta mai raggiunta o superiore a qualsiasi trattamento, inclusa remissione mai raggiunta o superiore, ma le variazioni della proteina M non sono grandi, pazienti senza evidenza di progressione clinica e pazienti refrattari primari, che hanno progredito e soddisfacevano la definizione di progressione.
5. la presenza di malattia misurabile allo screening come determinata da uno dei seguenti criteri: livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) ≥ 1,0 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore; o diagnosi di mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥ 10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche κ/γ; malattia misurabile extramidollare; la presenza di cellule tumorali nel midollo osseo come rilevato;
6. il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero con grado di tossicità CTCAE < 2 (a meno che l'anomalia non sia correlata al tumore o giudicata stabile dallo sperimentatore, ha scarso effetto sulla sicurezza o sull'efficacia);
7. Punteggio performance status ECOG da 0 a 2 e sopravvivenza prevista superiore a 3 mesi;
8. Funzione dell'organo appropriato:

alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN); aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte l'ULN; bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault); Saturazione di ossigeno intraventricolare ≥ 92%; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%, nessun versamento pericardico confermato dall'ecocardiografia, nessun risultato elettrocardiografico clinicamente significativo; nessun versamento pleurico clinicamente significativo; 9. è possibile stabilire un accesso venoso per la raccolta, nessuna controindicazione per la raccolta dei leucociti.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi o trattamento di un altro tumore maligno invasivo diverso dal mieloma multiplo entro 3 anni, con le seguenti eccezioni: tumore maligno trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota ≥ 3 anni prima dell'arruolamento; o cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
2. precedente terapia antitumorale (prima del prelievo di sangue per la preparazione CAR-T) come segue: terapia mirata, terapia epigenetica o agente sperimentale entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve) o dispositivi medici sperimentali invasivi; terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni; terapia con inibitori del proteasoma entro 14 giorni; terapia immunomodulante entro 7 giorni; e radioterapia entro 14 giorni (ad eccezione della riserva di midollo osseo con copertura del campo ≤ 5%);
3. Qualsiasi trapianto di cellule staminali ematopoietiche entro 2 mesi prima dello screening;
4. Storia delle malattie del sistema nervoso centrale;
5. coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) o segni clinici di coinvolgimento meningeo nel mieloma multiplo;
6. Macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteinapatia monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi AL primaria allo screening;
7. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o positivo per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e positivo per il rilevamento quantitativo dell'HBV DNA nel sangue periferico; positivo agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV); positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Positivo al rilevamento del DNA del citomegalovirus (CMV); rilevamento della sifilide positivo; Rilevamento positivo del DNA del virus Epstein-Barr;
8. Pazienti con una storia di allergia grave [una storia di allergia grave è definita come una reazione allergica secondaria o superiore, quando si verifica una reazione allergica si verifica una qualsiasi delle seguenti manifestazioni cliniche: ostruzione delle vie aeree (naso che cola, tosse, respiro sibilante, dispnea), tachicardia, ipotensione, aritmia, sintomi gastrointestinali (nausea, vomito), incontinenza, edema laringeo, broncospasmo, cianosi, shock, arresto respiratorio, cardiaco] o allergia nota a uno qualsiasi dei principi attivi, eccipienti o prodotti murini e proteine ​​xenogeniche contenuti in questo studio ( compreso il regime Qinglin);
9. Pazienti con malattie cardiache gravi, incluse ma non limitate a aritmia grave, angina pectoris instabile, infarto miocardico massiccio, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto miocardico ≤ 6 mesi prima dello screening o dell'intervento di bypass aortocoronarico (CABG), a storia di sincope inspiegabile e non vasovagale o disidratazione causata da, storia di grave cardiomiopatia non ischemica, ipertensione refrattaria (l'ipertensione refrattaria è definita come: l'uso di dosi adeguate ragionevolmente tollerabili di ≥ 3 farmaci antipertensivi (compresi i diuretici) sulla base di miglioramento dello stile di vita per > 1 mese se la pressione arteriosa non è ancora allo standard o assumendo ≥ 4 farmaci antipertensivi la pressione arteriosa può essere efficacemente controllata);
10. malattie sistemiche instabili giudicate dallo sperimentatore: incluse ma non limitate a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono un trattamento farmacologico;
11. Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta/cronica entro 6 mesi prima dello screening o che necessitano di ricevere agenti immunosoppressori per la GVHD;
12. Pazienti con malattie autoimmuni o infiammatorie attive del sistema nervoso (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré (GBS), sclerosi laterale amiotrofica (SLA)) e malattia cerebrovascolare attiva clinicamente significativa (ad esempio, edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES));
13. Emergenze neoplastiche (come compressione del midollo spinale, ostruzione intestinale, leucostasi, sindrome da lisi tumorale, ecc.) che richiedono un trattamento di emergenza prima dello screening o della reinfusione;
14. presenza di infezioni batteriche, fungine, virali o di altro tipo incontrollabili che richiedono una terapia antibiotica;
15. Farmaci a base di citochine ematopoietiche che sono stati trasfusi o che hanno un effetto sull'emogramma dei pazienti, come l'eritropoietina (EPO), il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 2 settimane del prelievo di sangue programmato per la preparazione CAR-T allo screening e avere un effetto sulla preparazione delle cellule a giudizio dello sperimentatore.
16. Ricevere agenti ormonali o immunosoppressori allo screening entro 2 settimane dal prelievo di sangue programmato per la preparazione CAR-T e avere un effetto sulla preparazione cellulare a giudizio dello sperimentatore.

1) Corticosteroidi: soggetti che ricevono terapia steroidea sistemica entro 2 settimane dal prelievo di sangue previsto per CAR-T allo screening e richiedono terapia steroidea sistemica cronica durante il trattamento a giudizio dello sperimentatore (ad eccezione dell'uso per via inalatoria o topica); e soggetti che ricevono terapia steroidea sistemica entro 72 ore prima della reinfusione cellulare (eccetto per uso inalatorio o topico); 2) Immunosoppressori: soggetti che ricevono agenti immunosoppressori entro 2 settimane dal prelievo di sangue previsto per CAR-T allo screening; 17. Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore (ad eccezione della chirurgia diagnostica e della biopsia) entro 4 settimane prima di Qinglin o che intendono sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio o le cui ferite chirurgiche non sono completamente guarite prima dell'arruolamento; 18. Pazienti che hanno ricevuto vaccini virali vivi (attenuati) entro 4 settimane prima dello screening; 19. pazienti con gravi malattie mentali; 20. Alcolisti o coloro che hanno una storia di abuso di droghe; 21. Donne in gravidanza o in allattamento e soggetti di sesso femminile che pianificano una gravidanza entro 2 anni dalla reinfusione cellulare o soggetti di sesso maschile le cui partner pianificano una gravidanza entro 2 anni dalla reinfusione cellulare; 22. pazienti che presentano controindicazioni a qualsiasi procedura dello studio o presentano altre condizioni mediche che potrebbero esporli a un rischio inaccettabile secondo il giudizio dello sperimentatore e/o i criteri clinici.