Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности CAR-T при лечении множественной миеломы

Критерии включения:

1. Пациенты или их опекуны понимают и добровольно подписывают форму информированного согласия и должны пройти последующее обследование и пройти процедуры исследования;
2. Возраст 18-75 лет, мужчина или женщина;
3. По диагностическим критериям IMWG поставлен диагноз: множественная миелома;
4. Пациенты с документально подтвержденной множественной миеломой как рецидивирующая, рефрактерная или первичная рефрактерная, определяемая как: а) рецидивирующая рефрактерная: отсутствие ответа на спасительную терапию (отсутствие ответа определяется как неспособность достичь минимального ответа [MR] или прогрессирование заболевания на фоне лечения), или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после последнего лечения или прогрессирование заболевания у пациентов, достигших МР или выше ремиссии; б) первичная рефрактерность: никогда не достигается МР или ответ выше на какое-либо лечение, в том числе никогда не достигается МР или выше ремиссии, но изменения белка М невелики, пациенты без признаков клинического прогрессирования и пациенты, у которых первичная резистентность, прогрессирует и соответствует определению прогрессии.
5. наличие поддающегося измерению заболевания при скрининге, определяемое по любому из следующих критериев: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке крови ≥ 1,0 г/дл или уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа; или диагноз множественной миеломы легкой цепи без поддающегося измерению заболевания в сыворотке или моче: содержание свободной легкой цепи иммуноглобулина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина κ/γ в сыворотке крови; экстрамедуллярное измеримое заболевание; наличие опухолевых клеток в костном мозге при обнаружении;
6. пациент выздоровел от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE <2 (если отклонение не связано с опухолью или не признано исследователем стабильным, оно мало влияет на безопасность или эффективность);
7. Оценка работоспособности ECOG от 0 до 2 и ожидаемая выживаемость более 3 месяцев;
8. Соответствующая функция органа:

аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 3 раза превышает верхнюю границу нормы; общий билирубин в 1,5 раза превышает ВГН; Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); Внутрижелудочковая сатурация кислорода ≥ 92%; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, отсутствие перикардиального выпота, подтвержденного эхокардиографией, отсутствие клинически значимых электрокардиографических данных; отсутствие клинически значимого плеврального выпота; 9. Установлен венозный доступ для забора, противопоказаний к взятию лейкоцитов нет.

Критерий исключения:

1. Диагностика или лечение другого инвазивного злокачественного новообразования, отличного от множественной миеломы, в течение 3 лет, за следующими исключениями: злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, и отсутствие известного активного заболевания в течение ≥ 3 лет до включения в исследование; или адекватно пролеченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания;
2. предыдущая противораковая терапия (до забора крови для приготовления CAR-T), а именно: таргетная терапия, эпигенетическая терапия или исследуемый агент в течение 14 дней или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче), или инвазивные исследовательские медицинские устройства; терапия моноклональными антителами в течение 21 дня; терапия ингибиторами протеасом в течение 14 дней; иммуномодуляторная терапия в течение 7 дней; и лучевая терапия в течение 14 дней (кроме резерва костного мозга с охватом поля ≤ 5%);
3. Любая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 2 месяцев до скрининга;
4. История заболеваний центральной нервной системы;
5. известное активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) или клинические признаки поражения мозговых оболочек при множественной миеломе;
6. макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная протеинопатия и изменения кожи) или первичный AL-амилоидоз при скрининге;
7. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительный результат на ядро ​​антитела против гепатита В (HBcAb) и положительное количественное определение ДНК HBV в периферической крови; положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС); положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) обнаружена положительно; обнаружение сифилиса положительное; ДНК вируса Эпштейна-Барра обнаружена положительно;
8. Пациенты с тяжелой аллергией в анамнезе [тяжелая аллергия в анамнезе определяется как вторичная или надаллергическая реакция, при возникновении аллергических реакций возникает любое из следующих клинических проявлений: обструкция дыхательных путей (насморк, кашель, хрипы, одышка), тахикардия, гипотония, аритмия, желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота), недержание мочи, отек гортани, бронхоспазм, цианоз, шок, дыхание, остановка сердца] или известная аллергия на любой из активных ингредиентов, вспомогательных веществ или мышиных продуктов и ксеногенных белков, содержащихся в этом исследовании ( включая режим Цинлинь);
9. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, включая, помимо прочего, тяжелую аритмию, нестабильную стенокардию, массивный инфаркт миокарда, сердечную недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до скрининга или аорто-коронарного шунтирования (АКШ), необъяснимые обмороки и невазовагальные или обезвоженные состояния в анамнезе, тяжелая неишемическая кардиомиопатия в анамнезе, рефрактерная гипертензия (рефрактерная гипертензия определяется как: применение разумных переносимых адекватных доз ≥ 3 антигипертензивных препаратов (включая диуретики) на основании улучшения образа жизни в течение > 1 месяца артериальное давление все еще не соответствует норме или прием ≥ 4 антигипертензивных препаратов позволяет эффективно контролировать артериальное давление);
10. нестабильные системные заболевания по оценке исследователя: включая, помимо прочего, тяжелые заболевания печени, почек или обмена веществ, требующие медикаментозного лечения;
11. Пациенты с острой/хронической болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение 6 месяцев до скрининга или нуждающиеся в приеме иммунодепрессантов по поводу РТПХ;
12. Пациенты с активными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями нервной системы (например, синдромом Гийена-Барре (СГБ), боковым амиотрофическим склерозом (АЛС)) и клинически значимыми активными цереброваскулярными заболеваниями (например, отеком мозга, синдромом задней обратимой энцефалопатии (PRES));
13. Неотложные неопластические состояния (такие как сдавление спинного мозга, кишечная непроходимость, лейкостаз, синдром лизиса опухоли и т. д.), требующие неотложной помощи перед скринингом или реинфузией;
14. наличие неконтролируемых бактериальных, грибковых, вирусных или других инфекций, требующих антибиотикотерапии;
15. Препараты гемопоэтических цитокинов, которые были перелиты или оказывают влияние на гемограмму пациентов, такие как эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) в течение 2 недель. сбора крови, запланированного для подготовки CAR-T при скрининге, и, по мнению исследователя, влияют на подготовку клеток.
16. Прием гормональных или иммунодепрессивных препаратов при скрининге в течение 2 недель после забора крови, запланированного для подготовки CAR-T, и оказывающий влияние на подготовку клеток, по мнению исследователя.

1) Кортикостероиды: субъекты, которые получают системную стероидную терапию в течение 2 недель после запланированного сбора крови для CAR-T при скрининге и нуждаются в хронической системной стероидной терапии во время лечения, по мнению исследователя (за исключением ингаляционного или местного применения); и субъекты, которые получают системную стероидную терапию в течение 72 часов перед реинфузией клеток (за исключением ингаляционного или местного применения); 2) Иммунодепрессанты: субъекты, получающие иммунодепрессанты в течение 2 недель после забора крови, запланированного для CAR-T при скрининге; 17. Пациенты, перенесшие серьезную операцию (за исключением диагностической операции и биопсии) в течение 4 недель до Цинлинь или планирующие перенести серьезную операцию в течение периода исследования, или чьи хирургические раны не зажили полностью до включения в исследование; 18. Пациенты, получившие (аттенуированные) живые вирусные вакцины в течение 4 недель до скрининга; 19. пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями; 20. Алкоголики или лица, злоупотребляющие наркотиками; 21. Беременные или кормящие женщины, а также субъекты женского пола, которые планируют забеременеть в течение 2 лет после реинфузии клеток, или субъекты мужского пола, партнеры которых планируют забеременеть в течение 2 лет после реинфузии клеток; 22. Пациенты, имеющие противопоказания к любой процедуре исследования или имеющие другие заболевания, которые могут подвергнуть их неприемлемому риску согласно мнению исследователя и/или клиническим критериям.