Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CAR-T bei der Behandlung des multiplen Myeloms

Einschlusskriterien:

1. Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten verstehen und unterzeichnen freiwillig die Einverständniserklärung. Von ihnen wird erwartet, dass sie die Nachuntersuchung und Behandlung der Studienverfahren abschließen.
2. Im Alter von 18–75 Jahren, männlich oder weiblich;
3. Gemäß IMWG-Diagnosekriterien: Multiples Myelom diagnostiziert;
4. Patienten mit dokumentierter multipler Myelomerkrankung als rezidivierte refraktäre oder primäre refraktäre Erkrankung, definiert als: a) rezidivierte Refraktärität: keine Reaktion auf die Salvage-Therapie (keine Reaktion definiert als Nichterzielung einer minimalen Reaktion [MR] oder Krankheitsprogression unter der Behandlung) oder Krankheitsprogression innerhalb 60 Tage nach der letzten Behandlung oder Krankheitsprogression bei Patienten, die eine MR oder eine Remission erreicht haben; b) primäre Refraktärität: nie erreichte MR oder höheres Ansprechen auf irgendeine Behandlung, einschließlich nie erreichte MR oder höhere Remission, aber die M-Protein-Veränderungen sind nicht groß, Patienten ohne Anzeichen einer klinischen Progression und Patienten, die primär refraktär sind, Fortschritte gemacht haben und die Definition erfüllten des Fortschritts.
5. das Vorhandensein einer messbaren Krankheit beim Screening, bestimmt durch eines der folgenden Kriterien: Serumspiegel des monoklonalen Paraproteins (M-Protein) ≥ 1,0 g/dl oder Urin-M-Proteinspiegel ≥ 200 mg/24 Stunden; oder Diagnose eines multiplen Leichtkettenmyeloms ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: freie leichte Kette von Immunglobulin im Serum ≥ 10 mg/dL und abnormales Verhältnis von freier leichter Kette von Immunglobulin κ/γ im Serum; extramedulläre messbare Erkrankung; das Vorhandensein von Tumorzellen im Knochenmark, wie festgestellt;
6. der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. CTCAE-Toxizitätsgrad < 2 (sofern die Anomalie nicht tumorbedingt ist oder vom Prüfer als stabil beurteilt wird, hat sie nur geringe Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit);
7. ECOG-Leistungsstatus-Score 0 bis 2 und erwartetes Überleben von mehr als 3 Monaten;
8. Angemessene Organfunktion:

Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3-fache ULN; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-faches ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Intraventrikuläre Sauerstoffsättigung ≥ 92 %; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, kein durch Echokardiographie bestätigter Perikarderguss, keine klinisch signifikanten elektrokardiographischen Befunde; kein klinisch signifikanter Pleuraerguss; 9. Ein venöser Zugang zur Entnahme kann hergestellt werden, es bestehen keine Kontraindikationen für die Entnahme von Leukozyten.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose oder Behandlung einer anderen invasiven bösartigen Erkrankung außer dem multiplen Myelom innerhalb von 3 Jahren, mit folgenden Ausnahmen: bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der ≥ 3 Jahre vor der Einschreibung keine aktive Erkrankung bekannt war; oder ausreichend behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung;
2. vorherige Krebstherapie (vor der Blutentnahme zur CAR-T-Vorbereitung) wie folgt: gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) oder invasive Prüfpräparate; Therapie mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 21 Tagen; Proteasom-Inhibitor-Therapie innerhalb von 14 Tagen; Immunmodulatortherapie innerhalb von 7 Tagen; und Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (mit Ausnahme der Knochenmarkreserve mit ≤ 5 % Feldabdeckung);
3. Jede Transplantation hämatopoetischer Stammzellen innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening;
4. Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems;
5. bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung bei multiplem Myelom;
6. Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Proteinopathie und Hautveränderungen) oder primäre AL-Amyloidose beim Screening;
7. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv und peripherer Blut-HBV-DNA-quantitativer Nachweis positiv; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv; positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Cytomegalovirus (CMV) DNA-Nachweis positiv; Syphilis-Erkennung positiv; Epstein-Barr-Virus-DNA-Nachweis positiv;
8. Patienten mit einer schweren Allergie in der Vorgeschichte [eine schwere Allergie in der Vorgeschichte ist definiert als eine sekundäre oder höhere allergische Reaktion; beim Auftreten allergischer Reaktionen treten folgende klinische Manifestationen auf: Atemwegsobstruktion (laufende Nase, Husten, pfeifende Atmung, Atemnot), Tachykardie, Hypotonie, Arrhythmie, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Inkontinenz, Kehlkopfödem, Bronchospasmus, Zyanose, Schock, Atemwegserkrankungen, Herzstillstand] oder bekannte Allergie gegen einen der in dieser Studie enthaltenen Wirkstoffe, Hilfsstoffe oder murinen Produkte und xenogenen Proteine ​​( einschließlich Qinglin-Therapie);
9. Patienten mit schwerer Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris, massiver Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor dem Screening oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), a Vorgeschichte unerklärlicher Synkopen und nicht-vasovagaler oder Dehydrierung, verursacht durch, Vorgeschichte schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie, refraktärer Hypertonie (refraktäre Hypertonie ist definiert als: die Verwendung angemessener, tolerierbarer, ausreichender Dosen von ≥ 3 blutdrucksenkenden Arzneimitteln (einschließlich Diuretika) auf der Grundlage Verbesserung des Lebensstils seit > 1 Monat, wenn der Blutdruck immer noch nicht dem Standard entspricht oder wenn ≥ 4 blutdrucksenkende Medikamente eingenommen werden, kann der Blutdruck wirksam kontrolliert werden);
10. vom Prüfer beurteilte instabile systemische Erkrankungen: einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen, die eine medikamentöse Behandlung erfordern;
11. Patienten mit akuter/chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder die Behandlung mit Immunsuppressiva gegen GVHD;
12. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems (z. B. Guillain-Barre-Syndrom (GBS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)) und klinisch signifikanter aktiver zerebrovaskulärer Erkrankung (z. B. Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES));
13. Neoplastische Notfälle (wie Rückenmarkskompression, Darmverschluss, Leukostase, Tumorlysesyndrom usw.), die vor dem Screening oder der Reinfusion eine Notfallbehandlung erfordern;
14. Vorhandensein unkontrollierbarer bakterieller, pilzlicher, viraler oder anderer Infektionen, die eine Antibiotikatherapie erfordern;
15. Hämatopoetische Zytokine, die transfundiert wurden oder einen Einfluss auf das Blutbild von Patienten haben, wie Erythropoetin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), innerhalb von 2 Wochen der Blutentnahme, die für die CAR-T-Vorbereitung beim Screening geplant ist, und haben nach Einschätzung des Prüfarztes einen Einfluss auf die Zellvorbereitung.
16. Erhalt hormoneller oder immunsuppressiver Mittel beim Screening innerhalb von 2 Wochen nach der Blutentnahme, die für die CAR-T-Vorbereitung geplant ist und die nach Einschätzung des Prüfarztes einen Einfluss auf die Zellvorbereitung hat.

1) Kortikosteroide: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen nach der für CAR-T beim Screening geplanten Blutentnahme eine systemische Steroidtherapie erhalten und nach Einschätzung des Prüfers während der Behandlung eine chronische systemische Steroidtherapie benötigen (außer bei inhalativer oder topischer Anwendung); und Probanden, die innerhalb von 72 Stunden vor der Zellreinfusion eine systemische Steroidtherapie erhalten (außer bei inhalativer oder topischer Anwendung); 2) Immunsuppressiva: Probanden, die innerhalb von 2 Wochen nach der für CAR-T beim Screening geplanten Blutentnahme Immunsuppressiva erhalten; 17. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Qinglin einer größeren Operation (außer diagnostischer Operation und Biopsie) unterzogen haben oder planen, sich während des Studienzeitraums einer größeren Operation zu unterziehen, oder deren Operationswunden vor der Einschreibung nicht vollständig verheilt sind; 18. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening (abgeschwächte) virale Lebendimpfstoffe erhalten haben; 19. Patienten mit schwerer psychischer Erkrankung; 20. Alkoholiker oder Personen mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte; 21. Schwangere oder stillende Frauen und weibliche Probanden, die planen, innerhalb von 2 Jahren nach der Zellreinfusion schwanger zu werden, oder männliche Probanden, deren Partner planen, innerhalb von 2 Jahren nach der Zellreinfusion schwanger zu werden; 22. Patienten, die Kontraindikationen für ein Studienverfahren haben oder an anderen Erkrankungen leiden, die sie nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder nach klinischen Kriterien einem inakzeptablen Risiko aussetzen können.