Kliininen tutkimus CAR-T:n turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi multippelin myelooman hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat tai heidän huoltajansa ymmärtävät ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti tietoisen suostumuslomakkeen, ja heidän odotetaan suorittavan tutkimustoimenpiteiden seurantatutkimuksen ja hoidon;
2. Ikä 18-75 vuotta, mies tai nainen;
3. IMWG:n diagnostisten kriteerien mukaan, diagnosoitu multippeli myelooma;
4. Potilaat, joilla on dokumentoitu multippelin myelooman sairaus uusiutuneena refraktaariseksi tai primaarisesti refraktaariseksi, määriteltynä seuraavasti: a) Relapsoitunut refraktaarinen: ei vastetta pelastushoitoon (ei vastetta määritellään minimaalisen vasteen [MR] tai taudin etenemisen epäonnistumiseksi hoidossa) tai taudin eteneminen 60 päivää viimeisestä hoidosta tai taudin eteneminen potilailla, jotka ovat saavuttaneet MR-remission tai sen yli; b) primaarinen refraktaarinen: ei koskaan saavuttanut MR-vastetta tai sitä korkeampaa vastetta millekään hoidolle, mukaan lukien ei koskaan saavuttanut MR-tasoa tai sitä korkeampaa remissiota, mutta M-proteiinin muutokset eivät ole suuria, potilaat, joilla ei ole näyttöä kliinisestä etenemisestä ja potilaat, joilla on primaarinen refraktäärinen, etenevät ja täyttävät määritelmän etenemisestä.
5. mitattavissa olevan taudin esiintyminen seulonnassa millä tahansa seuraavista kriteereistä määritettynä: seerumin monoklonaalisen paraproteiinin (M-proteiinin) taso ≥ 1,0 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso ≥ 200 mg/24 tuntia; tai kevyen ketjun multippelin myelooman diagnoosi ilman mitattavaa sairautta seerumissa tai virtsassa: seerumin immunoglobuliinivapaa kevytketju ≥ 10 mg/dl ja epänormaali seerumin immunoglobuliinin κ/y vapaan kevytketjun suhde; ekstramedullaarinen mitattavissa oleva sairaus; kasvainsolujen läsnäolo luuytimessä havaittuna;
6. potilas on toipunut aikaisemman hoidon toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusasteesta < 2 (ellei poikkeavuus ole kasvaimiin liittyvä tai tutkija arvioi sitä vakaaksi, sillä ei ole juurikaan vaikutusta turvallisuuteen tai tehokkuuteen);
7. ECOG-suorituskyvyn pisteet 0–2 ja odotettu eloonjäämisaika yli 3 kuukautta;
8. Sopiva elimen toiminta:

alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 kertaa ULN; kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN; Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla); Intraventrikulaarinen happisaturaatio ≥ 92 %; Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %, ei kaikukardiografialla vahvistettua perikardiaalista effuusiota, ei kliinisesti merkittäviä elektrokardiografisia löydöksiä; ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota; 9. Laskimopääsy keräystä varten voidaan määrittää, leukosyyttien keräämiselle ei ole vasta-aiheita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muiden invasiivisten pahanlaatuisten kasvainten kuin multippelin myelooman diagnoosi tai hoito 3 vuoden sisällä seuraavin poikkeuksin: maligniteetti, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ei tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuotta ennen osallistumista; tai asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, jossa ei ole merkkejä sairaudesta;
2. aiempi syöpähoito (ennen verenottoa CAR-T-valmistetta varten) seuraavasti: kohdennettu hoito, epigeneettinen hoito tai tutkimusaine 14 päivän sisällä tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) tai invasiiviset tutkimuslääketieteelliset laitteet; monoklonaalinen vasta-ainehoito 21 päivän kuluessa; proteasomi-inhibiittorihoito 14 päivän kuluessa; immunomodulaattorihoito 7 päivän kuluessa; ja sädehoito 14 päivän kuluessa (lukuun ottamatta luuydinreserviä, jonka kenttäpeitto on ≤ 5 %);
3. Mikä tahansa hematopoieettinen kantasolusiirto 2 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
4. Keskushermoston sairaudet historiassa;
5. tunnettu aktiivisen keskushermoston (CNS) osallisuus tai kliiniset merkit aivokalvon osallistumisesta multippeli myeloomaan;
6. Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteinopatia ja ihomuutokset) tai primaarinen AL-amyloidoosi seulonnassa;
7. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) -positiivinen ja perifeerisen veren HBV-DNA:n kvantitatiivinen havaitsemispositiivinen; hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivinen; ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainepositiivinen; sytomegaloviruksen (CMV) DNA-tunnistus positiivinen; kupan havaitseminen positiivinen; Epstein-Barr-viruksen DNA-tunnistuspositiivinen;
8. Potilaat, joilla on aiemmin ollut vaikea allergia [vakava allergia on määritelty toissijaiseksi tai sitä edeltäväksi allergiseksi reaktioksi, mitä tahansa seuraavista kliinisistä oireista ilmenee allergisten reaktioiden ilmaantuessa: hengitysteiden tukkeutuminen (nuha, yskä, hengityksen vinkuminen, hengenahdistus), takykardia, hypotensio, rytmihäiriöt, maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu), inkontinenssi, kurkunpään turvotus, bronkospasmi, syanoosi, sokki, hengitys, sydämenpysähdys] tai tunnettu allergia jollekin tämän kokeen sisältämistä vaikuttavista aineista, apuaineista tai hiirivalmisteista ja ksenogeenisista proteiineista ( mukaan lukien Qinglin-hoito);
9. Potilaat, joilla on vaikea sydänsairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea rytmihäiriö, epästabiili angina pectoris, massiivinen sydäninfarkti, New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen seulontaa tai sepelvaltimon ohitusleikkausta (CABG), a anamneesissa selittämätön pyörtyminen ja ei-vasovagaalinen tai nestehukka, jonka on aiheuttanut vakava ei-iskeeminen kardiomyopatia, refraktaarinen verenpainetauti (refraktaarinen hypertensio määritellään: ≥ 3 verenpainelääkkeen (mukaan lukien diureetit) kohtuullisten ja siedettävien riittävien annosten käyttö elämäntapojen paraneminen > 1 kuukauden ajan verenpaine ei edelleenkään ole standardin mukainen tai ottamalla ≥ 4 verenpainelääkettä verenpainetta voidaan hallita tehokkaasti);
10. epästabiilit systeemiset sairaudet, jotka tutkija arvioi: mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vakavat maksa-, munuais- tai aineenvaihduntasairaudet, jotka vaativat lääkehoitoa;
11. Potilaat, joilla on akuutti/krooninen graft-versus-host -tauti (GVHD) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai jotka joutuvat saamaan immunosuppressiivisia aineita GVHD:tä varten;
12. Potilaat, joilla on hermoston aktiivinen autoimmuunisairaus tai tulehduksellinen sairaus (esim. Guillain-Barren oireyhtymä (GBS), amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS)) ja kliinisesti merkittävä aktiivinen aivoverisuonisairaus (esim. aivoturvotus, posterior reversiibeli enkefalopatian oireyhtymä (PRES));
13. Neoplastiset hätätilanteet (kuten selkäytimen kompressio, suolitukos, leukostaasi, tuumorilyysioireyhtymä jne.), jotka vaativat kiireellistä hoitoa ennen seulontaa tai uudelleeninfuusiota;
14. hallitsemattomien bakteeri-, sieni-, virus- tai muiden antibioottihoitoa vaativien infektioiden esiintyminen;
15. Hematopoieettiset sytokiinilääkkeet, joille on siirretty tai jotka vaikuttavat potilaiden hemogrammiin, kuten erytropoietiini (EPO), granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) ja granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF) 2 viikon sisällä CAR-T:n valmistukseen seulonnassa suunnitellusta verenkeräyksestä, ja niillä on vaikutusta solujen valmisteluun tutkijan arvioiden mukaan.
16. Hormonaalisten tai immunosuppressiivisten aineiden saaminen seulonnassa 2 viikon sisällä CAR-T:n valmistukseen suunnitellusta veren ottamisesta ja joilla on vaikutusta solujen valmisteluun tutkijan arvioiden mukaan.

1) Kortikosteroidit: koehenkilöt, jotka saavat systeemistä steroidihoitoa 2 viikon sisällä CAR-T:lle suunnitellusta veren ottamisesta seulonnassa ja jotka tarvitsevat kroonista systeemistä steroidihoitoa hoidon aikana tutkijan arvioiden mukaan (paitsi hengitettynä tai paikallisesti); ja kohteet, jotka saavat systeemistä steroidihoitoa 72 tunnin sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota (lukuun ottamatta inhaloitavaa tai paikallista käyttöä); 2) Immunosuppressantit: kohteet, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita 2 viikon sisällä CAR-T:lle seulonnan yhteydessä suunnitellusta verenkeräyksestä; 17. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (lukuun ottamatta diagnostista leikkausta ja biopsiaa) 4 viikon sisällä ennen Qingliniä tai jotka suunnittelevat suurta leikkausta tutkimusjakson aikana tai joiden kirurgiset haavat eivät ole täysin parantuneet ennen ilmoittautumista; 18. Potilaat, jotka ovat saaneet (heikennettyjä) eläviä virusrokotteita 4 viikon sisällä ennen seulontaa; 19. potilaat, joilla on vakava mielisairaus; 20. alkoholistit tai ne, joilla on aiemmin ollut huumeiden väärinkäyttöä; 21. Raskaana olevat tai imettävät naiset ja naispuoliset koehenkilöt, jotka suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solujen uudelleeninfuusion jälkeen, tai miespuoliset koehenkilöt, joiden kumppanit suunnittelevat raskautta 2 vuoden sisällä solujen uudelleeninfuusion jälkeen; 22. potilaat, joilla on vasta-aiheita mille tahansa tutkimusmenettelylle tai joilla on muita lääketieteellisiä sairauksia, jotka voivat asettaa heidät kohtuuttoman riskin tutkijan harkinnan ja/tai kliinisten kriteerien mukaan.