Studie YL-17231 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Věk mezi 18 a 75 lety (včetně), bez omezení pohlaví.

2. Lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory diagnostikované histologicky a genomicky potvrzené mutací KRAS, s výjimkou pacientů s jasnou zprávou o testu divokého typu KRAS v případě rakoviny pankreatu.

   A. U pacientů s NSCLC, předchozí selhání léčby založené na terapii první volby na bázi platiny; B. U pacientů s kolorektálním karcinomem předchozí zkušenost s nejméně dvěma liniemi systémové terapie (pacienti s kolorektálním karcinomem a vysokou mikrosatelitní nestabilitou by měli dostávat terapii PD-1 nebo PD-L1, pokud je to klinicky použitelné); C. U pacientů se solidními tumory jinými než NSCLC nebo kolorektální karcinom je vyžadována alespoň jedna předchozí systémová léčba.

3. Ve fázi eskalace dávky jsou na základě kritérií RECIST1.1 přijatelné měřitelné nebo neměřitelné nádorové léze; ve fázi expanze dávky je vyžadována alespoň jedna měřitelná nádorová léze.
4. Stav výkonu ECOG (PS) 0-1.
5. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.

6. Dobrá úroveň funkce orgánů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l;
   • počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l;
   • Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů před screeningem);
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5násobek horní hranice normy;
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5násobek horní hranice normy (≤5,0násobek horní hranice normy u pacientů s jaterními metastázami);
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 násobek horní hranice normální hodnoty nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %;
   • Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) <450 ms.
7. Vymývací období ≥ 4 týdny pro makromolekulární látky a intravenózní chemoterapeutika a ≥ 2 týdny pro perorální fluoropyrimidin a léky cílené na malé molekuly.
8. Plodní muži a ženy musí souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních opatření během období studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku; pacientky nesmí kojit, a pokud subjekt v době vstupu do studie již kojení ukončil, kojení musí být přerušeno ode dne prvního podání studovaného léčiva do alespoň 30 dnů po posledním podání studovaného léčiva.
10. Žádná předchozí léčba hodnocenými léky během 1 měsíce před účastí v této studii.
11. Vysoká compliance a ochota dokončit studii podle hodnocení zkoušejícího a schopnost dodržovat protokol studie.
12. Dobrovolná účast v tomto klinickém hodnocení, porozumění postupům studie a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s kterýmkoli z následujících stavů nejsou způsobilí pro zařazení do této studie:

1. Nekontrolovatelný výpotek ve třetím prostoru (jako je velké množství pleurální nebo ascitické tekutiny).
2. Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení z varixů vyžadující transfuzi, endoskopii nebo chirurgický zákrok během posledních 3 měsíců.
3. Předchozí diagnóza jiných malignit v posledních pěti letech, kromě bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo vyléčeného in situ karcinomu děložního čípku.
4. Neschopnost polykat, chronický průjem nebo střevní obstrukce, které by mohly ovlivnit příjem a absorpci léků.
5. Anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch.
6. Aktivní hepatitida B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B a/nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B s HBV-DNA ≥103 kopií/ml nebo ≥200 IU/ml) nebo hepatitida C (pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C a/nebo HCV-RNA) .
7. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na HIV, získané nebo vrozené poruchy imunity, transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
8. Velké chirurgické zákroky (kromě biopsie) během posledních 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku, významné trauma nebo potřeba elektivního chirurgického zákroku během období studie nebo radikální radioterapie během posledních 4 týdnů před prvním podáním studovaný lék.

9. Středně těžká nebo těžká srdeční onemocnění:

   • Infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání III/IV, perikardiální výpotek nebo nekontrolovaná závažná hypertenze (až 150/90 mmHg nebo méně) během posledních 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku;
   • Klinicky významné abnormality elektrokardiogramu, jako jsou symptomatické nebo přetrvávající síňové nebo ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně, blokáda raménka nebo ventrikulární hypertrofie;
   • Významné abnormality na echokardiografii, jako je středně těžká nebo těžká chlopenní dysfunkce, hodnocené na základě institucionálních spodních limitů; do této studie mohou být zahrnuti pacienti s minimální nebo mírnou regurgitací chlopně (trikuspidální, pulmonální, mitrální nebo aortální);
   • Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTcF nebo příhod srdeční arytmie, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT nebo současné užívání léků, které mohou prodloužit QT interval.

10. Neléčené metastázy v mozku, které splňují jedno nebo více z následujících kritérií:

    • Vyžadující kortikosteroidy nebo dehydratační léčbu (s výjimkou použití antiepileptik po operaci nebo radioterapii);
    • Přítomnost klinicky významných příznaků;
    • Stabilita nádoru po radioterapii nebo operaci trvající ne déle než 4 týdny. Asymptomatičtí nebo kontrolovaní stabilní pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí pro zařazení.
11. Nevyřešená toxicita související s léčbou vyšší než stupeň 1 podle CTCAE 5.0 na začátku studijní léčby (vyloučena alopecie).
12. Zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího představují vážné riziko pro bezpečnost pacienta nebo by mohly narušit schopnost pacienta dokončit studii, jako je nekontrolovaný diabetes, onemocnění štítné žlázy, intersticiální onemocnění plic, závažné aktivní infekce nebo nekontrolované chronické infekce , Child-Pugh třída B nebo C jaterní cirhóza.
13. Jiné důvody považoval zkoušející za nevhodné pro účast v této studii.