En studie av YL-17231 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Pasientene må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for registrering i denne studien:

1. Alder mellom 18 og 75 år (inklusive), uten kjønnsbegrensning.

2. Lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster diagnostisert histologisk og genomisk bekreftet med KRAS-mutasjon, ekskludert pasienter med en klar KRAS villtype testrapport i tilfelle av kreft i bukspyttkjertelen.

   A. For pasienter med NSCLC, tidligere behandlingssvikt basert på platinabasert førstelinjebehandling; B. For pasienter med kolorektal kreft, tidligere erfaring med minst to linjer med systemisk terapi (pasienter med kolorektal kreft og høy mikrosatellitt-instabilitet bør ha fått PD-1- eller PD-L1-behandling hvis det er klinisk relevant); C. For pasienter med andre solide svulster enn NSCLC eller tykktarmskreft, er minst én tidligere systemisk behandling nødvendig.

3. I doseeskaleringsfasen er målbare eller ikke-målbare tumorlesjoner akseptable basert på RECIST1.1-kriterier; i doseekspansjonsfasen kreves minst én målbar tumorlesjon.
4. ECOG-ytelsesstatus (PS) på 0-1.
5. Estimert forventet levetid på ≥3 måneder.

6. Gode ​​organfunksjonsnivåer:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L;
   • Hemoglobin (Hb) ≥90g/L (ingen blodoverføring innen 14 dager før screening);
   • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense;
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 ganger øvre normalgrense (≤5,0 ganger øvre normalgrense for pasienter med levermetastase);
   • Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normal eller kreatininclearance ≥50 ml/min;
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %;
   • Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) <450ms.
7. Utvaskingsperiode på ≥4 uker for makromolekylære midler og intravenøse kjemoterapimedisiner, og ≥2 uker for orale fluoropyrimidin og småmolekylære legemidler.
8. Fertile menn og kvinner må godta å bruke medisinsk godkjente prevensjonstiltak i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter siste administrering av studiemedikamentet.
9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før første administrasjon av studiemedikamentet; Pasienter må ikke amme, og hvis forsøkspersonen allerede har sluttet å amme på tidspunktet for studiestart, må ammingen ha blitt avbrutt fra dagen for første administrasjon av studiemedikamentet til minst 30 dager etter siste administrasjon av studiemedikamentet.
10. Ingen tidligere behandling med undersøkelsesmedisiner innen 1 måned før deltakelse i denne studien.
11. Høy etterlevelse og vilje til å fullføre forsøket som vurdert av etterforskeren, og evne til å følge studieprotokollen.
12. Frivillig deltakelse i denne kliniske studien, forståelse av studieprosedyrene og evne til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter med noen av følgende tilstander er ikke kvalifisert for registrering i denne studien:

1. Ukontrollerbar utstrømning fra tredje rom (som store mengder pleura- eller ascitesvæske).
2. Grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning eller variceal blødning som krever transfusjon, endoskopi eller kirurgisk inngrep i løpet av de siste 3 månedene.
3. Tidligere diagnose av andre maligniteter i løpet av de siste fem årene, bortsett fra basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller helbredet in situ livmorhalskreft.
4. Manglende evne til å svelge, kronisk diaré eller tarmobstruksjon som kan påvirke medisininntak og absorpsjon.
5. Historie med betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser.
6. Aktiv hepatitt B (positiv for hepatitt B-overflateantigen og/eller hepatitt B-kjerneantistoff med HBV-DNA ≥103 kopier/mL eller ≥200 IE/mL) eller hepatitt C (positiv for hepatitt C-virusantistoff og/eller HCV-RNA) .
7. Anamnese med immunsvikt, inkludert positiv HIV-test, ervervede eller medfødte immunsviktforstyrrelser, organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon.
8. Større kirurgiske prosedyrer (unntatt biopsi) i løpet av de siste 4 ukene før første administrasjon av studiemedikamentet, betydelig traume eller behov for elektiv kirurgi i løpet av studieperioden, eller radikal strålebehandling i løpet av de siste 4 ukene før første administrasjon av studiemedisinen.

9. Moderate eller alvorlige hjertesykdommer:

   • Hjerteinfarkt, angina, III/IV kongestiv hjertesvikt, perikardiell effusjon eller ukontrollert alvorlig hypertensjon (opptil 150/90 mmHg eller lavere) innen de siste 6 månedene før første administrasjon av studiemedikamentet;
   • Klinisk signifikante elektrokardiogramavvik, slik som symptomatiske eller vedvarende atrielle eller ventrikulære arytmier, andre eller tredje grads atrioventrikulær blokk, grenblokk eller ventrikulær hypertrofi;
   • Signifikante abnormiteter ved ekkokardiografi, som moderat eller alvorlig valvulær dysfunksjon, vurdert basert på institusjonelle nedre grenser; pasienter med minimal eller mild klafferegurgitasjon (tricuspid, pulmonal, mitral eller aorta) kan inkluderes i denne studien;
   • Ulike faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse eller hjertearytmihendelser, som hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom eller samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet.

10. Ubehandlede hjernemetastaser som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

    • Krever kortikosteroider eller dehydreringsbehandling (unntatt bruk av antiepileptika etter operasjon eller strålebehandling);
    • Tilstedeværelse av klinisk signifikante symptomer;
    • Tumorstabilitet etter strålebehandling eller operasjon som ikke varer lenger enn 4 uker. Asymptomatiske eller kontrollerte stabile pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert for registrering.
11. Uavklart behandlingsrelatert toksisitet større enn grad 1 i henhold til CTCAE 5.0 ved studiestart (ekskludert alopeci).
12. Medisinske tilstander som etter etterforskerens mening utgjør en alvorlig risiko for pasientsikkerheten eller kan forstyrre pasientens evne til å fullføre studien, slik som ukontrollert diabetes, skjoldbruskkjertelsykdom, interstitiell lungesykdom, alvorlige aktive infeksjoner eller ukontrollerte kroniske infeksjoner , Child-Pugh klasse B eller C levercirrhose.
13. Andre grunner ansett som uegnet for deltakelse i denne studien av etterforskeren.