Un estudio de YL-17231 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en este ensayo:

1. Edad entre 18 y 75 años (inclusive), sin restricción de género.

2. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos diagnosticados histológica y genómicamente confirmados con mutación KRAS, excluyendo a los pacientes con un informe claro de la prueba KRAS de tipo salvaje en el caso de cáncer de páncreas.

   A. Para pacientes con NSCLC, fracaso del tratamiento previo basado en la terapia de primera línea basada en platino; B. Para pacientes con cáncer colorrectal, experiencia previa con al menos dos líneas de terapia sistémica (los pacientes con cáncer colorrectal y alta inestabilidad de microsatélites deberían haber recibido terapia PD-1 o PD-L1 si es clínicamente aplicable); C. Para pacientes con tumores sólidos distintos del NSCLC o cáncer colorrectal, se requiere al menos un tratamiento sistémico previo.

3. En la fase de aumento de dosis, las lesiones tumorales medibles o no medibles son aceptables según los criterios RECIST1.1; en la fase de expansión de dosis, se requiere al menos una lesión tumoral mensurable.
4. Estado funcional (PS) ECOG de 0-1.
5. Esperanza de vida estimada ≥3 meses.

6. Buenos niveles de función de órganos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L;
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la detección);
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal;
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior de lo normal (≤5,0 veces el límite superior de lo normal para pacientes con metástasis hepática);
   • Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min;
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%;
   • Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) <450 ms.
7. Período de lavado de ≥4 semanas para agentes macromoleculares y fármacos de quimioterapia intravenosos, y ≥2 semanas para fluoropirimidina oral y fármacos dirigidos a moléculas pequeñas.
8. Los hombres y mujeres fértiles deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas médicamente aprobadas durante el período del estudio y durante los 6 meses siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; las pacientes no deben estar amamantando, y si el sujeto ya dejó de amamantar en el momento de ingresar al estudio, la lactancia debe haberse interrumpido desde el día de la primera administración del fármaco del estudio hasta al menos 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.
10. Ningún tratamiento previo con medicamentos en investigación dentro del mes anterior a la participación en este ensayo.
11. Alto cumplimiento y disposición para completar el ensayo según la evaluación del investigador, y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
12. Participación voluntaria en este ensayo clínico, comprensión de los procedimientos del estudio y capacidad para brindar consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones no son elegibles para inscribirse en este estudio:

1. Derrame incontrolable del tercer espacio (como grandes cantidades de líquido pleural o ascítico).
2. Sangrado gastrointestinal de grado 3 o 4 o sangrado por várices que requiera transfusión, endoscopia o intervención quirúrgica en los últimos 3 meses.
3. Diagnóstico previo de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma epidermoide de piel o cáncer de cuello uterino in situ curado.
4. Incapacidad para tragar, diarrea crónica u obstrucción intestinal que podría afectar la ingesta y absorción del medicamento.
5. Historia de trastornos neurológicos o psiquiátricos importantes.
6. Hepatitis B activa (positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpo central de la hepatitis B con ADN-VHB ≥103 copias/mL o ≥200 UI/mL) o hepatitis C (positiva para el anticuerpo del virus de la hepatitis C y/o ARN-VHC) .
7. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida prueba de VIH positiva, trastornos de inmunodeficiencia congénita o adquirida, trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea.
8. Procedimientos quirúrgicos mayores (excluyendo biopsia) dentro de las últimas 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio, traumatismo significativo o necesidad de cirugía electiva durante el período del estudio, o radioterapia radical dentro de las últimas 4 semanas antes de la primera administración de el fármaco del estudio.

9. Enfermedades cardíacas moderadas o graves:

   • Infarto de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva III/IV, derrame pericárdico o hipertensión grave no controlada (hasta 150/90 mmHg o menos) en los últimos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio;
   • Anomalías clínicamente significativas del electrocardiograma, como arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas o persistentes, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueo de rama o hipertrofia ventricular;
   • Anomalías significativas en la ecocardiografía, como disfunción valvular moderada o grave, evaluadas según los límites inferiores institucionales; se pueden incluir en este estudio pacientes con insuficiencia valvular mínima o leve (tricúspide, pulmonar, mitral o aórtica);
   • Varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del QTcF o eventos de arritmia cardíaca, como hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito o uso concomitante de fármacos que pueden prolongar el intervalo QT.

10. Metástasis cerebrales no tratadas que cumplen uno o más de los siguientes criterios:

    • Requerir corticosteroides o tratamiento de deshidratación (excluyendo el uso de medicamentos antiepilépticos después de una cirugía o radioterapia);
    • Presencia de síntomas clínicamente significativos;
    • Estabilidad del tumor después de radioterapia o cirugía que no dure más de 4 semanas. Los pacientes asintomáticos o estables controlados con metástasis cerebrales tratadas son elegibles para la inscripción.
11. Toxicidad no resuelta relacionada con el tratamiento superior al Grado 1 según CTCAE 5.0 al inicio del tratamiento del estudio (excluida alopecia).
12. Condiciones médicas que, en opinión del investigador, suponen un riesgo grave para la seguridad del paciente o podrían interferir con la capacidad del paciente para completar el estudio, como diabetes no controlada, enfermedad de la tiroides, enfermedad pulmonar intersticial, infecciones activas graves o infecciones crónicas no controladas. , Cirrosis hepática de clase B o C de Child-Pugh.
13. Otros motivos que el investigador considere inadecuados para participar en este estudio.