Badanie YL-17231 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie), bez ograniczeń związanych z płcią.

2. Guzy lite miejscowo zaawansowane lub z przerzutami, zdiagnozowane histologicznie i genomicznie z mutacją KRAS, z wyłączeniem pacjentów z wyraźnym wynikiem testu KRAS typu dzikiego w przypadku raka trzustki.

   A. W przypadku pacjentów z NSCLC, wcześniejsze niepowodzenie leczenia w oparciu o terapię pierwszego rzutu opartą na platynie; B. W przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego – wcześniejsze doświadczenie z co najmniej dwiema liniami terapii systemowej (pacjenci z rakiem jelita grubego i dużą niestabilnością mikrosatelitarną powinni otrzymać terapię PD-1 lub PD-L1, jeśli ma to zastosowanie kliniczne); C. W przypadku pacjentów z guzami litymi innymi niż NSCLC lub rak jelita grubego wymagane jest co najmniej jedno wcześniejsze leczenie systemowe.

3. W fazie zwiększania dawki akceptowalne są mierzalne lub niemierzalne zmiany nowotworowe w oparciu o kryteria RECIST1.1; w fazie zwiększania dawki wymagana jest co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa.
4. Stan wydajności ECOG (PS) 0-1.
5. Szacowana długość życia ≥3 miesiące.

6. Dobre poziomy funkcji narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l;
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym);
   • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy;
   • aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5-krotność górnej granicy normy (≤5,0-krotność górnej granicy normy u pacjentów z przerzutami do wątroby);
   • Kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5-krotność górnej granicy normy lub klirens kreatyniny ≥50ml/min;
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%;
   • Odstęp QT skorygowany według Fridericii (QTcF) <450 ms.
7. Okres wymywania wynoszący ≥4 tygodnie w przypadku środków wielkocząsteczkowych i dożylnych leków stosowanych w chemioterapii oraz ≥2 tygodnie w przypadku doustnej fluoropirymidyny i leków ukierunkowanych na małocząsteczkowe leki.
8. Płodni mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonych medycznie środków antykoncepcyjnych w okresie badania i przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku; pacjentki nie mogą karmić piersią, a jeśli pacjentka zaprzestała już karmienia piersią w momencie włączenia do badania, karmienie piersią należy przerwać od dnia pierwszego podania badanego leku do co najmniej 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
10. Brak wcześniejszego leczenia badanymi lekami w ciągu 1 miesiąca przed udziałem w tym badaniu.
11. Wysoka zgodność i chęć ukończenia badania zgodnie z oceną badacza oraz umiejętność przestrzegania protokołu badania.
12. Dobrowolny udział w tym badaniu klinicznym, zrozumienie procedur badania i możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Do udziału w badaniu nie kwalifikują się pacjenci cierpiący na którykolwiek z poniższych schorzeń:

1. Niekontrolowany wysięk do trzeciej przestrzeni (taki jak duże ilości płynu opłucnowego lub puchlinowego).
2. Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 lub krwawienie z żylaków wymagające transfuzji, endoskopii lub interwencji chirurgicznej w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
3. Wcześniejsza diagnoza innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich pięciu lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub wyleczonego in situ raka szyjki macicy.
4. Niemożność połykania, przewlekła biegunka lub niedrożność jelit, która może wpływać na przyjmowanie i wchłanianie leków.
5. Historia znaczących zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych.
6. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B z HBV-DNA ≥103 kopii/ml lub ≥200 IU/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni na przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C i/lub HCV-RNA) .
7. Historia niedoborów odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV, nabyte lub wrodzone niedobory odporności, przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
8. Poważne zabiegi chirurgiczne (z wyjątkiem biopsji) w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, poważny uraz lub konieczność planowej operacji w okresie badania lub radykalna radioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku badany lek.

9. Umiarkowane lub ciężkie choroby serca:

   • Zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca III/IV, wysięk osierdziowy lub niekontrolowane ciężkie nadciśnienie (do 150/90 mmHg lub poniżej) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku;
   • Klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie, takie jak objawowe lub utrzymujące się przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, blok odnogi pęczka Hisa lub przerost komór;
   • Istotne nieprawidłowości w badaniu echokardiograficznym, takie jak umiarkowana lub ciężka dysfunkcja zastawek, oceniane na podstawie dolnych limitów danej placówki; do tego badania można włączyć pacjentów z minimalną lub łagodną niedomykalnością zastawki (trójdzielnej, płucnej, mitralnej lub aortalnej);
   • Różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTcF lub zaburzeń rytmu serca, takie jak hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT lub jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QT.

10. Nieleczone przerzuty do mózgu, które spełniają jedno lub więcej z następujących kryteriów:

    • Wymagające stosowania kortykosteroidów lub leczenia odwodnienia (z wyłączeniem stosowania leków przeciwpadaczkowych po operacji lub radioterapii);
    • Obecność klinicznie istotnych objawów;
    • Stabilność guza po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym trwającym nie dłużej niż 4 tygodnie. Do badania kwalifikują się bezobjawowi lub kontrolowani, stabilni pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu.
11. Nierozwiązana toksyczność związana z leczeniem większa niż stopień 1. według CTCAE 5.0 na początku leczenia objętego badaniem (z wyłączeniem łysienia).
12. Schorzenia, które w opinii badacza stwarzają poważne ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub mogą utrudniać ukończenie badania przez pacjenta, takie jak niekontrolowana cukrzyca, choroba tarczycy, śródmiąższowa choroba płuc, ciężkie aktywne zakażenia lub niekontrolowane przewlekłe zakażenia marskość wątroby klasy B lub C w skali Child-Pugh.
13. Inne powody uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.