Um estudo de YL-17231 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição neste estudo:

1. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive), sem restrição de gênero.

2. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos diagnosticados histologicamente e genomicamente confirmados com mutação KRAS, excluindo pacientes com um relatório de teste KRAS tipo selvagem claro no caso de câncer de pâncreas.

   A. Para pacientes com CPNPC, falha prévia de tratamento com base em terapia de primeira linha à base de platina; B. Para pacientes com câncer colorretal, experiência anterior com pelo menos duas linhas de terapia sistêmica (pacientes com câncer colorretal e alta instabilidade de microssatélites deveriam ter recebido terapia PD-1 ou PD-L1 se clinicamente aplicável); C. Para pacientes com tumores sólidos que não sejam CPNPC ou câncer colorretal, é necessário pelo menos um tratamento sistêmico prévio.

3. Na fase de aumento da dose, lesões tumorais mensuráveis ​​ou não mensuráveis ​​são aceitáveis ​​com base nos critérios RECIST1.1; na fase de expansão da dose, é necessária pelo menos uma lesão tumoral mensurável.
4. Status de desempenho ECOG (PS) de 0-1.
5. Expectativa de vida estimada de ≥3 meses.

6. Bons níveis de função orgânica:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×109/L;
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
   • Hemoglobina (Hb) ≥90g/L (sem transfusão de sangue nos 14 dias anteriores à triagem);
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal;
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 vezes o limite superior do normal (≤5,0 vezes o limite superior do normal para pacientes com metástase hepática);
   • Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal ou depuração de creatinina ≥50ml/min;
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%;
   • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) <450ms.
7. Período de eliminação de ≥4 semanas para agentes macromoleculares e medicamentos quimioterápicos intravenosos, e ≥2 semanas para fluoropirimidina oral e medicamentos direcionados a moléculas pequenas.
8. Homens e mulheres férteis devem concordar em usar medidas anticoncepcionais aprovadas pelo médico durante o período do estudo e por 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo; os pacientes não devem estar amamentando e se o sujeito já tiver interrompido a amamentação no momento do início do estudo, a amamentação deve ter sido interrompida desde o dia da primeira administração do medicamento do estudo até pelo menos 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
10. Nenhum tratamento anterior com medicamentos experimentais no período de 1 mês antes da participação neste estudo.
11. Alta conformidade e disposição para concluir o estudo conforme avaliado pelo investigador e capacidade de aderir ao protocolo do estudo.
12. Participação voluntária neste ensaio clínico, compreensão dos procedimentos do estudo e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer uma das seguintes condições não são elegíveis para inscrição neste estudo:

1. Derrame incontrolável no terceiro espaço (como grandes quantidades de líquido pleural ou ascítico).
2. Sangramento gastrointestinal de grau 3 ou 4 ou sangramento por varizes que requer transfusão, endoscopia ou intervenção cirúrgica nos últimos 3 meses.
3. Diagnóstico prévio de outras doenças malignas nos últimos cinco anos, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ curado.
4. Incapacidade de engolir, diarreia crônica ou obstrução intestinal que pode afetar a ingestão e absorção do medicamento.
5. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos.
6. Hepatite B ativa (positiva para antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B com HBV-DNA ≥103 cópias/mL ou ≥200 UI/mL) ou hepatite C (positiva para anticorpo do vírus da hepatite C e/ou HCV-RNA) .
7. História de imunodeficiência, incluindo teste de HIV positivo, distúrbios de imunodeficiência adquirida ou congênita, transplante de órgãos ou transplante alogênico de medula óssea.
8. Procedimentos cirúrgicos importantes (excluindo biópsia) nas últimas 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, trauma significativo ou necessidade de cirurgia eletiva durante o período do estudo, ou radioterapia radical nas últimas 4 semanas antes da primeira administração de o medicamento do estudo.

9. Doenças cardíacas moderadas ou graves:

   • Infarto do miocárdio, angina, insuficiência cardíaca congestiva III/IV, derrame pericárdico ou hipertensão grave não controlada (até 150/90 mmHg ou menos) nos últimos 6 meses antes da primeira administração do medicamento em estudo;
   • Anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma, como arritmias atriais ou ventriculares sintomáticas ou persistentes, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, bloqueio de ramo ou hipertrofia ventricular;
   • Anormalidades significativas na ecocardiografia, como disfunção valvar moderada ou grave, avaliada com base nos limites inferiores institucionais; pacientes com regurgitação valvar mínima ou leve (tricúspide, pulmonar, mitral ou aórtica) podem ser incluídos neste estudo;
   • Vários fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do QTcF ou eventos de arritmia cardíaca, como hipocalemia, síndrome congênita do QT longo ou uso concomitante de medicamentos que podem prolongar o intervalo QT.

10. Metástases cerebrais não tratadas que atendem a um ou mais dos seguintes critérios:

    • Necessitar de tratamento com corticosteróides ou desidratação (excluindo o uso de medicamentos antiepilépticos após cirurgia ou radioterapia);
    • Presença de sintomas clinicamente significativos;
    • Estabilidade do tumor após radioterapia ou cirurgia com duração não superior a 4 semanas. Pacientes assintomáticos ou estáveis ​​controlados com metástases cerebrais tratadas são elegíveis para inscrição.
11. Toxicidade não resolvida relacionada ao tratamento superior ao Grau 1 de acordo com CTCAE 5.0 no início do tratamento do estudo (excluindo alopecia).
12. Condições médicas que, na opinião do investigador, representam um risco sério para a segurança do paciente ou podem interferir na capacidade do paciente de concluir o estudo, como diabetes não controlada, doença da tireoide, doença pulmonar intersticial, infecções ativas graves ou infecções crônicas não controladas , Cirrose hepática Classe B ou C de Child-Pugh.
13. Outros motivos considerados inadequados para a participação neste estudo pelo investigador.