Een onderzoek naar YL-17231 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

De patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

1. Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief), zonder geslachtsbeperking.

2. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren gediagnosticeerd histologisch en genomisch bevestigd met KRAS-mutatie, waarbij patiënten met een duidelijk KRAS-wildtype-testrapport worden uitgesloten in het geval van pancreaskanker.

   A. Voor patiënten met NSCLC: eerdere behandeling mislukt op basis van op platina gebaseerde eerstelijnstherapie; B. Voor patiënten met colorectale kanker: eerdere ervaring met ten minste twee lijnen systemische therapie (patiënten met colorectale kanker en hoge microsatellietinstabiliteit moeten PD-1- of PD-L1-therapie hebben gekregen, indien klinisch toepasbaar); C. Voor patiënten met andere solide tumoren dan NSCLC of colorectale kanker is ten minste één voorafgaande systemische behandeling vereist.

3. In de dosisescalatiefase zijn meetbare of niet-meetbare tumorlaesies acceptabel op basis van RECIST1.1-criteria; in de dosisexpansiefase is ten minste één meetbare tumorlaesie vereist.
4. ECOG-prestatiestatus (PS) van 0-1.
5. Geschatte levensverwachting van ≥3 maanden.

6. Goede orgaanfunctieniveaus:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l;
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/l;
   • Hemoglobine (Hb) ≥90 g/l (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen vóór screening);
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal;
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 maal de bovengrens van normaal (≤5,0 maal de bovengrens van normaal voor patiënten met levermetastasen);
   • Serumcreatinine (Cr) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal of creatinineklaring ≥50 ml/min;
   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50%;
   • Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) <450 ms.
7. Washout-periode van ≥4 weken voor macromoleculaire middelen en intraveneuze chemotherapiemedicijnen, en ≥2 weken voor orale fluoropyrimidine en op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen.
8. Vruchtbare mannen en vrouwen moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptiemaatregelen tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve zwangerschapstest ondergaan; Patiënten mogen geen borstvoeding geven, en als de proefpersoon al gestopt is met het geven van borstvoeding op het moment van deelname aan het onderzoek, moet de borstvoeding zijn stopgezet vanaf de dag van de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot ten minste 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Geen eerdere behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen binnen 1 maand voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
11. Hoge mate van naleving en bereidheid om het onderzoek te voltooien zoals beoordeeld door de onderzoeker, en het vermogen om zich aan het onderzoeksprotocol te houden.
12. Vrijwillige deelname aan deze klinische proef, begrip van de onderzoeksprocedures en de mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende aandoeningen komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Oncontroleerbare effusie in de derde ruimte (zoals grote hoeveelheden pleuraal of ascitesvocht).
2. Graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding of varicesbloeding waarvoor transfusie, endoscopie of chirurgische ingreep nodig is in de afgelopen 3 maanden.
3. Eerdere diagnose van andere maligniteiten in de afgelopen vijf jaar, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of genezen in situ baarmoederhalskanker.
4. Onvermogen om te slikken, chronische diarree of darmobstructie die de inname en absorptie van medicijnen kan beïnvloeden.
5. Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen.
6. Actieve hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam met HBV-DNA ≥103 kopieën/ml of ≥200 IE/ml) of hepatitis C (positief voor hepatitis C-virusantilichaam en/of HCV-RNA) .
7. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder een positieve HIV-test, verworven of aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie.
8. Grote chirurgische ingrepen (met uitzondering van biopsie) in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, aanzienlijk trauma of de noodzaak van een electieve operatie tijdens de onderzoeksperiode, of radicale radiotherapie in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Matige of ernstige hartziekten:

   • Myocardinfarct, angina, III/IV congestief hartfalen, pericardiale effusie of ongecontroleerde ernstige hypertensie (tot 150/90 mmHg of lager) in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Klinisch significante elektrocardiogramafwijkingen, zoals symptomatische of aanhoudende atriale of ventriculaire aritmieën, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, bundeltakblok of ventriculaire hypertrofie;
   • Significante afwijkingen op echocardiografie, zoals matige of ernstige klepdisfunctie, beoordeeld op basis van institutionele ondergrenzen; patiënten met minimale of milde klepregurgitatie (tricuspidalis, pulmonaal, mitralisklep of aorta) kunnen in dit onderzoek worden opgenomen;
   • Verschillende factoren die het risico op QTcF-verlenging of hartritmestoornissen kunnen verhogen, zoals hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen.

10. Onbehandelde hersenmetastasen die aan één of meer van de volgende criteria voldoen:

    • Behandeling met corticosteroïden of uitdroging nodig hebben (met uitzondering van het gebruik van anti-epileptica na een operatie of radiotherapie);
    • Aanwezigheid van klinisch significante symptomen;
    • Tumorstabiliteit na radiotherapie of operatie die niet langer dan 4 weken duurt. Asymptomatische of gecontroleerde stabiele patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname.
11. Onopgeloste behandelingsgerelateerde toxiciteit groter dan graad 1 volgens CTCAE 5.0 bij aanvang van de onderzoeksbehandeling (exclusief alopecia).
12. Medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, een ernstig risico vormen voor de veiligheid van de patiënt of die het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien kunnen belemmeren, zoals ongecontroleerde diabetes, schildklieraandoeningen, interstitiële longaandoeningen, ernstige actieve infecties of ongecontroleerde chronische infecties , Child-Pugh klasse B of C levercirrose.
13. Andere redenen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit onderzoek.