Исследование YL-17231 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), без ограничений по полу.

2. Местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, диагностированные гистологически и геномно с подтвержденной мутацией KRAS, за исключением пациентов с четким отчетом об испытаниях дикого типа KRAS в случае рака поджелудочной железы.

   А. Для пациентов с НМРЛ: предшествующая неудача лечения на основе терапии первой линии на основе платины; B. Для пациентов с колоректальным раком предыдущий опыт применения как минимум двух линий системной терапии (пациенты с колоректальным раком и высокой микросателлитной нестабильностью должны получать терапию PD-1 или PD-L1, если это клинически применимо); C. Для пациентов с солидными опухолями, отличными от НМРЛ или колоректального рака, требуется по крайней мере одно предварительное системное лечение.

3. На этапе повышения дозы измеримые или неизмеримые опухолевые поражения приемлемы на основании критериев RECIST1.1; на этапе увеличения дозы требуется по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение.
4. Состояние работоспособности ECOG (PS) 0-1.
5. Предполагаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

6. Хороший уровень функционирования органов:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л;
   • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×109/л;
   • Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней до скрининга);
   • Общий билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 2,5 раза превышают верхнюю границу нормы (в 5,0 раз превышают верхнюю границу нормы для пациентов с метастазами в печени);
   • Креатинин сыворотки (Cr) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или клиренс креатинина ≥50 мл/мин;
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;
   • Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) <450 мс.
7. Период вымывания составляет ≥4 недель для макромолекулярных агентов и внутривенных химиотерапевтических препаратов и ≥2 недель для перорального фторпиримидина и низкомолекулярных таргетных препаратов.
8. Фертильные мужчины и женщины должны согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения меры контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата; пациенты не должны кормить грудью, и если субъект уже прекратил грудное вскармливание на момент включения в исследование, грудное вскармливание должно быть прекращено со дня первого введения исследуемого препарата до истечения как минимум 30 дней после последнего введения исследуемого препарата.
10. Никакого предыдущего лечения исследуемыми препаратами в течение 1 месяца до участия в этом исследовании.
11. Высокая приверженность и готовность завершить исследование по оценке исследователя, а также способность соблюдать протокол исследования.
12. Добровольное участие в этом клиническом исследовании, понимание процедур исследования и способность предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

Пациенты с любым из следующих состояний не имеют права участвовать в этом исследовании:

1. Неконтролируемый выпот в третьем пространстве (например, большое количество плевральной или асцитической жидкости).
2. Желудочно-кишечное кровотечение 3 или 4 степени или кровотечение из варикозно расширенных вен, требующее переливания крови, эндоскопии или хирургического вмешательства в течение последних 3 месяцев.
3. Предыдущий диагноз других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или излеченного in situ рака шейки матки.
4. Неспособность глотать, хроническая диарея или кишечная непроходимость, которые могут повлиять на прием и всасывание лекарств.
5. Серьезные неврологические или психиатрические расстройства в анамнезе.
6. Активный гепатит B (положительный результат на поверхностный антиген гепатита B и/или коровые антитела гепатита B с ДНК HBV ≥103 копий/мл или ≥200 МЕ/мл) или гепатит C (положительный результат на антитела вируса гепатита C и/или РНК HCV) .
7. Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный тест на ВИЧ, приобретенные или врожденные иммунодефицитные состояния, трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга.
8. Крупные хирургические процедуры (за исключением биопсии) в течение последних 4 недель до первого введения исследуемого препарата, значительная травма или необходимость планового хирургического вмешательства в течение периода исследования или радикальная лучевая терапия в течение последних 4 недель до первого введения исследуемого препарата. исследуемый препарат.

9. Умеренные или тяжелые заболевания сердца:

   • Инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность III/IV степени, перикардиальный выпот или неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия (до 150/90 мм рт. ст. или ниже) в течение последних 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата;
   • Клинически значимые нарушения электрокардиограммы, такие как симптоматические или стойкие предсердные или желудочковые аритмии, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, блокада ножки пучка Гиса или гипертрофия желудочков;
   • Значительные отклонения при эхокардиографии, такие как умеренная или тяжелая клапанная дисфункция, оцениваемые на основе нижних институциональных пределов; в это исследование могут быть включены пациенты с минимальной или легкой клапанной регургитацией (трикуспидальной, легочной, митральной или аортальной);
   • Различные факторы, которые могут повышать риск удлинения интервала QTcF или возникновения сердечной аритмии, такие как гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT или одновременный прием препаратов, которые могут удлинять интервал QT.

10. Нелеченные метастазы в головной мозг, соответствующие одному или нескольким из следующих критериев:

    • Требуется лечение кортикостероидами или обезвоживанием (за исключением применения противоэпилептических препаратов после хирургического вмешательства или лучевой терапии);
    • Наличие клинически значимых симптомов;
    • Стабильность опухоли после лучевой терапии или хирургического вмешательства длительностью не более 4 недель. В число участников могут быть включены бессимптомные или контролируемые стабильные пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг.
11. Неразрешенная токсичность, связанная с лечением, выше 1 степени по CTCAE 5.0 в начале исследуемого лечения (исключая алопецию).
12. Медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, представляют серьезный риск для безопасности пациента или могут помешать пациенту завершить исследование, например неконтролируемый диабет, заболевание щитовидной железы, интерстициальное заболевание легких, тяжелые активные инфекции или неконтролируемые хронические инфекции. Цирроз печени класса B или C по Чайлд-Пью.
13. Другие причины, которые следователь считает неподходящими для участия в данном исследовании.