Uno studio su YL-17231 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere arruolati in questo studio:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), senza restrizioni di genere.

2. Tumori solidi localmente avanzati o metastatici diagnosticati istologicamente e confermati genomicamente con mutazione KRAS, esclusi i pazienti con un chiaro referto del test KRAS wild-type in caso di cancro del pancreas.

   A. Per i pazienti con NSCLC, precedente fallimento terapeutico basato sulla terapia di prima linea a base di platino; B. Per i pazienti con cancro del colon-retto, precedente esperienza con almeno due linee di terapia sistemica (i pazienti con cancro del colon-retto ed elevata instabilità dei microsatelliti dovrebbero aver ricevuto terapia PD-1 o PD-L1 se clinicamente applicabile); C. Per i pazienti con tumori solidi diversi dal NSCLC o dal cancro del colon-retto, è richiesto almeno un precedente trattamento sistemico.

3. Nella fase di incremento della dose, le lesioni tumorali misurabili o non misurabili sono accettabili in base ai criteri RECIST1.1; nella fase di espansione della dose è necessaria almeno una lesione tumorale misurabile.
4. Performance status ECOG (PS) di 0-1.
5. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.

6. Buoni livelli di funzionalità organica:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L;
   • Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L;
   • Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti lo screening);
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma;
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 volte il limite superiore della norma (≤5,0 volte il limite superiore della norma per i pazienti con metastasi epatiche);
   • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min;
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%;
   • Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) <450 ms.
7. Periodo di washout ≥4 settimane per agenti macromolecolari e farmaci chemioterapici per via endovenosa e ≥2 settimane per fluoropirimidine orali e farmaci mirati a piccole molecole.
8. I maschi e le femmine fertili devono accettare di utilizzare misure contraccettive approvate dal punto di vista medico durante il periodo di studio e per 6 mesi successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio; i pazienti non devono allattare al seno e, se il soggetto ha già interrotto l'allattamento al seno al momento dell'ingresso nello studio, l'allattamento al seno deve essere stato interrotto dal giorno della prima somministrazione del farmaco in studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
10. Nessun precedente trattamento con farmaci sperimentali nel mese precedente la partecipazione a questo studio.
11. Elevata compliance e volontà di completare lo studio valutati dallo sperimentatore e capacità di aderire al protocollo di studio.
12. Partecipazione volontaria a questa sperimentazione clinica, comprensione delle procedure dello studio e capacità di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I pazienti con una delle seguenti condizioni non sono idonei per l'arruolamento in questo studio:

1. Versamento incontrollabile del terzo spazio (come grandi quantità di liquido pleurico o ascitico).
2. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3 o 4 o sanguinamento da varici che richiede trasfusione, endoscopia o intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi.
3. Precedente diagnosi di altri tumori maligni negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle o del cancro cervicale in situ curato.
4. Incapacità di deglutire, diarrea cronica o ostruzione intestinale che potrebbero influenzare l'assunzione e l'assorbimento dei farmaci.
5. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi.
6. Epatite B attiva (positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo core dell'epatite B con HBV-DNA ≥103 copie/mL o ≥200 UI/mL) o epatite C (positiva per l'anticorpo contro il virus dell'epatite C e/o HCV-RNA) .
7. Storia di immunodeficienza, incluso test HIV positivo, disturbi da immunodeficienza acquisita o congenita, trapianto di organi o trapianto allogenico di midollo osseo.
8. Interventi chirurgici maggiori (esclusa la biopsia) nelle ultime 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, traumi significativi o necessità di un intervento chirurgico elettivo durante il periodo di studio, o radioterapia radicale nelle ultime 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio il farmaco in studio.

9. Patologie cardiache moderate o gravi:

   • Infarto miocardico, angina, insufficienza cardiaca congestizia di III/IV, versamento pericardico o ipertensione grave non controllata (fino a 150/90 mmHg o inferiore) negli ultimi 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
   • Anomalie dell'elettrocardiogramma clinicamente significative, come aritmie atriali o ventricolari sintomatiche o persistenti, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocco di branca o ipertrofia ventricolare;
   • Anomalie significative all'ecocardiografia, come disfunzione valvolare moderata o grave, valutate sulla base dei limiti inferiori istituzionali; pazienti con rigurgito valvolare minimo o lieve (tricuspide, polmonare, mitrale o aortica) possono essere inclusi in questo studio;
   • Vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento del QTcF o di eventi di aritmia cardiaca, come ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo o uso concomitante di farmaci che possono prolungare l'intervallo QT.

10. Metastasi cerebrali non trattate che soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

    • Necessità di corticosteroidi o trattamento di disidratazione (escluso l'uso di farmaci antiepilettici dopo intervento chirurgico o radioterapia);
    • Presenza di sintomi clinicamente significativi;
    • Stabilità del tumore dopo radioterapia o intervento chirurgico di durata non superiore a 4 settimane. Sono idonei all'arruolamento i pazienti asintomatici o stabili controllati con metastasi cerebrali trattate.
11. Tossicità correlata al trattamento irrisolta superiore al Grado 1 secondo CTCAE 5.0 all'inizio del trattamento in studio (alopecia esclusa).
12. Condizioni mediche che, a giudizio dello sperimentatore, rappresentano un grave rischio per la sicurezza del paziente o potrebbero interferire con la capacità del paziente di completare lo studio, come diabete non controllato, malattie della tiroide, malattia polmonare interstiziale, infezioni attive gravi o infezioni croniche non controllate , Cirrosi epatica Child-Pugh di classe B o C.
13. Altri motivi ritenuti inadeguati per la partecipazione a questo studio da parte dello sperimentatore.