En undersøgelse af YL-17231 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Patienterne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt dette forsøg:

1. Alder mellem 18 og 75 år (inklusive), uden kønsbegrænsning.

2. Lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer diagnosticeret histologisk og genomisk bekræftet med KRAS-mutation, udelukket patienter med en klar KRAS-vildtype-testrapport i tilfælde af pancreascancer.

   A. For patienter med NSCLC, tidligere behandlingssvigt baseret på platinbaseret førstelinjebehandling; B. For patienter med kolorektal cancer, tidligere erfaring med mindst to linjer af systemisk terapi (patienter med kolorektal cancer og høj mikrosatellitinstabilitet bør have modtaget PD-1- eller PD-L1-behandling, hvis det er klinisk relevant); C. For patienter med andre solide tumorer end NSCLC eller kolorektal cancer kræves mindst én forudgående systemisk behandling.

3. I dosiseskaleringsfasen er målbare eller ikke-målbare tumorlæsioner acceptable baseret på RECIST1.1-kriterier; i dosisudvidelsesfasen kræves mindst én målbar tumorlæsion.
4. ECOG-ydelsesstatus (PS) på 0-1.
5. Estimeret forventet levetid på ≥3 måneder.

6. Gode ​​organfunktionsniveauer:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L;
   • Hæmoglobin (Hb) ≥90g/L (ingen blodtransfusion inden for 14 dage før screening);
   • Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal;
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 gange den øvre grænse for normal (≤5,0 gange den øvre grænse for normal for patienter med levermetastase);
   • Serumkreatinin (Cr) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal eller kreatininclearance ≥50 ml/min;
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%;
   • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) <450ms.
7. Udvaskningsperiode på ≥4 uger for makromolekylære midler og intravenøse kemoterapilægemidler og ≥2 uger for oral fluoropyrimidin og småmolekylære lægemidler.
8. Fertile mænd og kvinder skal acceptere at bruge medicinsk godkendte svangerskabsforebyggende foranstaltninger i undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet; patienter må ikke amme, og hvis forsøgspersonen allerede er ophørt med at amme på tidspunktet for undersøgelsens start, skal amningen være afbrudt fra dagen for første administration af forsøgslægemidlet indtil mindst 30 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
10. Ingen tidligere behandling med forsøgslægemidler inden for 1 måned før deltagelse i dette forsøg.
11. Høj compliance og villighed til at fuldføre forsøget som vurderet af investigator og evne til at overholde undersøgelsesprotokollen.
12. Frivillig deltagelse i dette kliniske forsøg, forståelse af undersøgelsesprocedurerne og evnen til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med nogen af ​​følgende tilstande er ikke kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse:

1. Ukontrollerbar udstrømning i tredje rum (såsom store mængder pleura- eller ascitesvæske).
2. Grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning eller variceal blødning, der kræver transfusion, endoskopi eller kirurgisk indgreb inden for de seneste 3 måneder.
3. Tidligere diagnosticering af andre maligne sygdomme inden for de seneste fem år, bortset fra basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller helbredt in situ livmoderhalskræft.
4. Manglende evne til at sluge, kronisk diarré eller tarmobstruktion, der kan påvirke medicinindtagelse og -absorption.
5. Anamnese med betydelige neurologiske eller psykiatriske lidelser.
6. Aktiv hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis B kerneantistof med HBV-DNA ≥103 kopier/mL eller ≥200 IE/mL) eller hepatitis C (positiv for hepatitis C virus antistof og/eller HCV-RNA) .
7. Anamnese med immundefekt, herunder positiv HIV-test, erhvervede eller medfødte immundefekter, organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.
8. Større kirurgiske indgreb (eksklusive biopsi) inden for de seneste 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet, betydelige traumer eller behov for elektiv kirurgi i undersøgelsesperioden eller radikal strålebehandling inden for de sidste 4 uger før den første administration af undersøgelsesmidlet.

9. Moderate eller svære hjertesygdomme:

   • Myokardieinfarkt, angina, III/IV kongestiv hjerteinsufficiens, perikardiel effusion eller ukontrolleret svær hypertension (op til 150/90 mmHg eller derunder) inden for de seneste 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
   • Klinisk signifikante elektrokardiogramabnormiteter, såsom symptomatiske eller vedvarende atrielle eller ventrikulære arytmier, anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering, bundtgrenblok eller ventrikulær hypertrofi;
   • Signifikante abnormiteter ved ekkokardiografi, såsom moderat eller svær valvulær dysfunktion, vurderet ud fra institutionelle nedre grænser; patienter med minimal eller mild ventilopstød (tricuspid, pulmonal, mitral eller aorta) kan inkluderes i denne undersøgelse;
   • Forskellige faktorer, der kan øge risikoen for QTcF-forlængelse eller hjertearytmi, såsom hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom eller samtidig brug af lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet.

10. Ubehandlede hjernemetastaser, der opfylder et eller flere af følgende kriterier:

    • Kræver kortikosteroider eller dehydreringsbehandling (undtagen brug af antiepileptika efter operation eller strålebehandling);
    • Tilstedeværelse af klinisk signifikante symptomer;
    • Tumorstabilitet efter strålebehandling eller operation, der ikke varer længere end 4 uger. Asymptomatiske eller kontrollerede stabile patienter med behandlede hjernemetastaser er berettiget til optagelse.
11. Uafklaret behandlingsrelateret toksicitet større end grad 1 i henhold til CTCAE 5.0 ved starten af ​​studiebehandlingen (alopeci udelukket).
12. Medicinske tilstande, der efter investigators mening udgør en alvorlig risiko for patientsikkerheden eller kan forstyrre patientens evne til at gennemføre undersøgelsen, såsom ukontrolleret diabetes, skjoldbruskkirtelsygdom, interstitiel lungesygdom, alvorlige aktive infektioner eller ukontrollerede kroniske infektioner , Child-Pugh klasse B eller C levercirrhose.
13. Andre grunde, som investigator vurderer som uegnede til at deltage i denne undersøgelse.