Une étude du YL-17231 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription dans cet essai :

1. Âge compris entre 18 et 75 ans (inclus), sans restriction de sexe.

2. Tumeurs solides localement avancées ou métastatiques diagnostiquées histologiquement et génomiquement confirmées avec une mutation KRAS, à l'exclusion des patients avec un rapport clair du test KRAS de type sauvage dans le cas d'un cancer du pancréas.

   A. Pour les patients atteints de CPNPC, échec thérapeutique antérieur basé sur un traitement de première intention à base de platine ; B. Pour les patients atteints d'un cancer colorectal, expérience antérieure avec au moins deux lignes de thérapie systémique (les patients atteints d'un cancer colorectal et d'une forte instabilité des microsatellites devraient avoir reçu un traitement PD-1 ou PD-L1 si cela est cliniquement applicable) ; C. Pour les patients atteints de tumeurs solides autres que le CPNPC ou le cancer colorectal, au moins un traitement systémique préalable est requis.

3. Dans la phase d'augmentation de la dose, les lésions tumorales mesurables ou non mesurables sont acceptables sur la base des critères RECIST1.1 ; dans la phase d'augmentation de la dose, au moins une lésion tumorale mesurable est requise.
4. Statut de performance ECOG (PS) de 0-1.
5. Espérance de vie estimée ≥3 mois.

6. Bons niveaux de fonctionnement des organes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥100×109/L ;
   • Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage) ;
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5 fois la limite supérieure de la normale (≤5,0 fois la limite supérieure de la normale pour les patients présentant des métastases hépatiques) ;
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ;
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 % ;
   • Intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) <450 ms.
7. Période de sevrage de ≥ 4 semaines pour les agents macromoléculaires et les médicaments de chimiothérapie intraveineuse, et ≥ 2 semaines pour la fluoropyrimidine orale et les médicaments ciblés à petites molécules.
8. Les hommes et les femmes fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives médicalement approuvées pendant la période d'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
9. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ; les patientes ne doivent pas allaiter, et si le sujet a déjà arrêté d'allaiter au moment de l'entrée à l'étude, l'allaitement doit avoir été interrompu à partir du jour de la première administration du médicament à l'étude jusqu'à au moins 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
10. Aucun traitement antérieur avec des médicaments expérimentaux dans le mois précédant la participation à cet essai.
11. Conformité élevée et volonté de terminer l'essai telles qu'évaluées par l'investigateur, et capacité à adhérer au protocole de l'étude.
12. Participation volontaire à cet essai clinique, compréhension des procédures de l'étude et capacité à fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'une des conditions suivantes ne sont pas éligibles pour l'inscription à cette étude :

1. Épanchement incontrôlable du troisième espace (tel que de grandes quantités de liquide pleural ou ascitique).
2. Saignement gastro-intestinal de grade 3 ou 4 ou saignement variqueux nécessitant une transfusion, une endoscopie ou une intervention chirurgicale au cours des 3 derniers mois.
3. Diagnostic antérieur d'autres tumeurs malignes au cours des cinq dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau ou du cancer du col de l'utérus guéri in situ.
4. Incapacité à avaler, diarrhée chronique ou occlusion intestinale pouvant affecter la prise et l’absorption des médicaments.
5. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants.
6. Hépatite B active (positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou les anticorps anti-hépatite B avec ADN du VHB ≥103 copies/mL ou ≥200 UI/mL) ou hépatite C (positive pour les anticorps du virus de l'hépatite C et/ou l'ARN du VHC) .
7. Antécédents d'immunodéficience, y compris test VIH positif, troubles d'immunodéficience acquise ou congénitale, transplantation d'organe ou greffe de moelle osseuse allogénique.
8. Interventions chirurgicales majeures (à l'exclusion des biopsies) au cours des 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, traumatisme important ou nécessité d'une intervention chirurgicale élective pendant la période d'étude, ou radiothérapie radicale au cours des 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude. le médicament à l’étude.

9. Maladies cardiaques modérées ou graves :

   • Infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive III/IV, épanchement péricardique ou hypertension sévère incontrôlée (jusqu'à 150/90 mmHg ou moins) au cours des 6 derniers mois précédant la première administration du médicament à l'étude ;
   • Anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme, telles que des arythmies auriculaires ou ventriculaires symptomatiques ou persistantes, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, un bloc de branche ou une hypertrophie ventriculaire ;
   • Anomalies significatives à l'échocardiographie, telles qu'un dysfonctionnement valvulaire modéré ou sévère, évaluées sur la base des limites inférieures institutionnelles ; les patients présentant une régurgitation valvulaire minime ou légère (tricuspide, pulmonaire, mitrale ou aortique) peuvent être inclus dans cette étude ;
   • Divers facteurs pouvant augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTcF ou d'événements d'arythmie cardiaque, tels que l'hypokaliémie, le syndrome congénital du QT long ou l'utilisation concomitante de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT.

10. Métastases cérébrales non traitées qui répondent à un ou plusieurs des critères suivants :

    • Nécessitant une corticothérapie ou un traitement de déshydratation (hors utilisation d'antiépileptiques après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie) ;
    • Présence de symptômes cliniquement significatifs ;
    • Stabilité de la tumeur après radiothérapie ou intervention chirurgicale ne dépassant pas 4 semaines. Les patients asymptomatiques ou stables contrôlés présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles à l'inscription.
11. Toxicité non résolue liée au traitement supérieure au grade 1 selon CTCAE 5.0 au début du traitement à l'étude (alopécie exclue).
12. Conditions médicales qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque sérieux pour la sécurité du patient ou pourraient interférer avec la capacité du patient à terminer l'étude, telles qu'un diabète non contrôlé, une maladie thyroïdienne, une maladie pulmonaire interstitielle, des infections actives graves ou des infections chroniques incontrôlées. , cirrhose hépatique de classe B ou C de Child-Pugh.
13. Autres raisons jugées inappropriées pour la participation à cette étude par l'investigateur.