Eine Studie zu YL-17231 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in diese Studie in Frage zu kommen:

1. Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), ohne Geschlechtsbeschränkung.

2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren, bei denen histologisch und genomisch eine KRAS-Mutation bestätigt wurde, ausgenommen Patienten mit einem eindeutigen KRAS-Wildtyp-Testbericht im Fall von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

   A. Bei Patienten mit NSCLC: früheres Therapieversagen aufgrund einer platinbasierten Erstlinientherapie; B. Bei Patienten mit Darmkrebs vorherige Erfahrung mit mindestens zwei systemischen Therapielinien (Patienten mit Darmkrebs und hoher Mikrosatelliteninstabilität sollten eine PD-1- oder PD-L1-Therapie erhalten haben, sofern klinisch anwendbar); C. Bei Patienten mit anderen soliden Tumoren als NSCLC oder Darmkrebs ist mindestens eine vorherige systemische Behandlung erforderlich.

3. In der Dosissteigerungsphase sind messbare oder nicht messbare Tumorläsionen auf der Grundlage der RECIST1.1-Kriterien akzeptabel; In der Dosiserweiterungsphase ist mindestens eine messbare Tumorläsion erforderlich.
4. ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0-1.
5. Geschätzte Lebenserwartung ≥3 Monate.

6. Gute Organfunktionswerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L;
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L;
   • Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening);
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (≤5,0-fache Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Lebermetastasen);
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %;
   • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) <450 ms.
7. Auswaschzeit von ≥4 Wochen für makromolekulare Wirkstoffe und intravenöse Chemotherapeutika und ≥2 Wochen für orale Fluoropyrimidine und niedermolekulare zielgerichtete Medikamente.
8. Fruchtbare Männer und Frauen müssen zustimmen, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen; Die Patientinnen dürfen nicht stillen, und wenn die Testperson zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie bereits mit dem Stillen aufgehört hat, muss das Stillen vom Tag der ersten Verabreichung des Studienmedikaments bis mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments unterbrochen worden sein.
10. Keine vorherige Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb eines Monats vor der Teilnahme an dieser Studie.
11. Hohe Compliance und Bereitschaft, die Studie gemäß Einschätzung des Prüfarztes abzuschließen, sowie Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten.
12. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Verständnis der Studienabläufe und Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sind von der Aufnahme in diese Studie ausgeschlossen:

1. Unkontrollierbarer Erguss im dritten Raum (z. B. große Mengen Pleura- oder Aszitesflüssigkeit).
2. Magen-Darm-Blutungen oder Varizenblutungen 3. oder 4. Grades, die eine Transfusion, Endoskopie oder einen chirurgischen Eingriff innerhalb der letzten 3 Monate erfordern.
3. Frühere Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder in situ geheiltem Gebärmutterhalskrebs.
4. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall oder Darmverschluss, der die Medikamenteneinnahme und -absorption beeinträchtigen könnte.
5. Vorgeschichte schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Störungen.
6. Aktive Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper mit HBV-DNA ≥103 Kopien/ml oder ≥200 IU/ml) oder Hepatitis C (positiv für Hepatitis-C-Virus-Antikörper und/oder HCV-RNA) .
7. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positivem HIV-Test, erworbener oder angeborener Immunschwächestörungen, Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation.
8. Größere chirurgische Eingriffe (außer Biopsie) innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, schweres Trauma oder die Notwendigkeit einer elektiven Operation während des Studienzeitraums oder radikale Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von das Studienmedikament.

9. Mittelschwere oder schwere Herzerkrankungen:

   • Myokardinfarkt, Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz III/IV, Perikarderguss oder unkontrollierte schwere Hypertonie (bis zu 150/90 mmHg oder weniger) innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
   • Klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm, wie symptomatische oder anhaltende atriale oder ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Schenkelblock oder ventrikuläre Hypertrophie;
   • Signifikante Anomalien bei der Echokardiographie, wie z. B. mittelschwere oder schwere Herzklappenfunktionsstörung, bewertet auf der Grundlage institutioneller Untergrenzen; Patienten mit minimaler oder leichter Klappeninsuffizienz (Trikuspidal-, Lungen-, Mitral- oder Aortenklappeninsuffizienz) können in diese Studie einbezogen werden;
   • Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung oder Herzrhythmusstörungen erhöhen können, wie z. B. Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern können.

10. Unbehandelte Hirnmetastasen, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Kortikosteroide oder Dehydrierungsbehandlung erforderlich (mit Ausnahme der Verwendung von Antiepileptika nach einer Operation oder Strahlentherapie);
    • Vorliegen klinisch bedeutsamer Symptome;
    • Tumorstabilität nach Strahlentherapie oder Operation, die nicht länger als 4 Wochen dauert. Zur Aufnahme kommen asymptomatische oder kontrollierte stabile Patienten mit behandelten Hirnmetastasen in Frage.
11. Ungelöste behandlungsbedingte Toxizität größer als Grad 1 gemäß CTCAE 5.0 zu Beginn der Studienbehandlung (Alopezie ausgenommen).
12. Medizinische Zustände, die nach Ansicht des Prüfers ein ernstes Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen könnten, wie z. B. unkontrollierter Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere aktive Infektionen oder unkontrollierte chronische Infektionen , Child-Pugh-Leberzirrhose der Klasse B oder C.
13. Andere Gründe, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet.