Askorbát s durvalumabem u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
• Věk > 18 let v době vstupu do studia bez ohledu na pohlaví nebo etnický/rasový původ.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic
• Klinické stadium I s velikostí nádoru >1 cm až 4 cm (buď T1b nebo T1c nebo T2a a N0 M0) podle American Joint Committee on Cancer 8th edition
• Chirurgicky resekabilní s adekvátními plicními funkcemi k provedení chirurgického zákroku, jak stanoví hrudní chirurg.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Tělesná hmotnost >30 kg

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l
  • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu.
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) ≥50 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL≥50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Muži:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) děleno 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 děleno 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
• Ženy ve fertilním věku a nesterilizovaní muži, kteří chtějí být během studie sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce od okamžiku screeningu, po celou dobu trvání léčby drogami a během 90. den po vymývání léku.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: Ženy před 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

• Účast v další klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 4 týdnů před randomizací
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Předchozí systémová léčba časného stadia NSCLC, o které se uvažuje v této studii.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, klinicky nevýznamných laboratorních hodnot (např. lymfopenie) a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) klinicky stabilní na hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se studijním lékařem
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  6. Pacienti s DM 2. typu (inzulín dependentní nebo nezávislý) jsou povoleni.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  3. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, in situ rakoviny močového měchýře, žaludku, prsu, tlustého střeva nebo děložního čípku/dysplazie, neinvazivní polypy tlustého střeva, povrchové nádory močového měchýře,
  4. Monoklonální B-buněčná lymfocytóza nebo monoklonální gamapatie nejasného významu.
• Je známo, že má uzlinové nebo vzdálené metastázy
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Známá anamnéza aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc) při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost antiHBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA
• Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

• Účastnice, která je těhotná nebo kojí.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na přiřazení ramene léčby.

• Předchozí léčba anti PD-1, PD-L1 a CTLA-4 v posledních 2 letech

  1. Objevila se toxicita, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
  2. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
  3. Během předchozí imunoterapie jste prodělali imunitní AE ≥3. stupně nebo imunitní neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
  4. Vyžadovalo použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, došlo k recidivě AE, pokud byla znovu infikována, a v současné době vyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku.
• Klinicky významná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu