Ascorbaat met Durvalumab bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
• Leeftijd > 18 jaar op het moment van deelname aan de studie, ongeacht geslacht of etnische/raciale achtergrond.
• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker
• Klinisch stadium I met tumorgrootte> 1 cm tot 4 cm (ofwel T1b of T1c of T2a en N0 M0) volgens de 8e editie van het American Joint Committee on Cancer
• Chirurgisch reseceerbaar met voldoende longfuncties om een ​​operatie te ondergaan zoals bepaald door de thoracaalchirurg.
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
• Lichaamsgewicht >30 kg

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/l
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten. >>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal.
  • Gemeten creatinineklaring (CL) ≥ 50 ml/min of berekende creatinine-CL ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

Mannetjes:

Creatinine CL (ml/min)= Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) gedeeld door 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min)= Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 gedeeld door 72 x serumcreatinine (mg/dL)

• De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen die van plan zijn seksueel actief te zijn tijdens het onderzoek, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het moment van screening, gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en gedurende de 90-jarige leeftijd. dag na de wash-outperiode van het geneesmiddel.
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing: Vrouwen die 1 jaar geleden een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan de randomisatie
• Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek
• Eerdere systemische therapie voor NSCLC in een vroeg stadium die in dit onderzoek wordt overwogen.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 ten gevolge van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo, klinisch niet-significante laboratoriumwaarden (bijv. lymfopenie) en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  2. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht wordt dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die klinisch stabiel zijn na hormoonsubstitutie
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  5. Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
  6. Patiënten met type 2 DM (insulineafhankelijk of onafhankelijk) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van

  1. Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  3. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, in situ blaas-, maag-, borst-, colon- of baarmoederhalskanker/dysplasie, niet-invasieve colonpoliepen, oppervlakkige blaastumoren,
  4. Monoklonale B-cellymfocytose of monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis.
• Bekend met knooppunten of metastasen op afstand
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms
• Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie
• Bekende voorgeschiedenis van actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Het is bekend dat u positief bent getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of op een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk).

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
  3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

Patiënten mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

• Deelnemer die zwanger is of borstvoeding geeft.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

• Eerdere anti-PD-1-, PD-L1- en CTLA-4-therapie in de afgelopen 2 jaar

  1. Ervaarde een toxiciteit die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
  2. Alle bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie moeten vóór de screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangssituatie zijn hersteld.
  3. U heeft een immuungerelateerde bijwerking ≥graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook ervaren terwijl u eerder immunotherapie kreeg. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.
  4. Vereist het gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden voor de behandeling van een bijwerking, ondervond een recidief van een bijwerking bij hernieuwde blootstelling, en vereist momenteel onderhoudsdoses van > 10 mg prednison of equivalent per dag.
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of voor één van de hulpstoffen.
• Klinisch significante actieve infectie die systemische therapie vereist