Ascorbato con Durvalumab en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

Criterios de inclusión:

• Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
• Edad> 18 años en el momento del ingreso al estudio, independientemente de su género u origen étnico/racial.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente
• Estadio clínico I con tamaño de tumor >1 cm a 4 cm (ya sea T1b o T1c o T2a y N0 M0) según la octava edición del American Joint Committee on Cancer
• Resecable quirúrgicamente con funciones pulmonares adecuadas para someterse a cirugía según lo determine el cirujano torácico.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1
• Peso corporal >30 kg

• Función normal adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional.
  • Aclaramiento de creatinina (CL) medido ≥50 ml/min o CL de creatinina calculado ≥50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

Machos:

CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Creatinina CL (mL/min)= Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres no esterilizados que tengan la intención de ser sexualmente activos durante el estudio deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección, durante toda la duración del tratamiento farmacológico y durante los 90 años. período de lavado posterior al día del fármaco.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero o orina negativa para pacientes femeninas premenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad: Mujeres hace 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace más de 1 año o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas previas a la aleatorización.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Terapia sistémica previa para el NSCLC en etapa temprana que se está considerando para este estudio.

• Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo, valores de laboratorio clínicamente no significativos (p. ej., linfopenia) y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP.
• Historia del trasplante de órganos alogénicos.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitiligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) clínicamente estables con reemplazo hormonal
  3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
  6. Se permiten pacientes con DM tipo 2 (insulinodependientes o independientes).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

• Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto

  1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  3. Cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, cáncer/displasia in situ de vejiga, gástrico, mama, colon o cuello uterino, pólipos colónicos no invasivos, tumores superficiales de vejiga,
  4. Linfocitosis monoclonal de células B o gammapatía monoclonal de significado indeterminado.
• Se sabe que tiene metástasis ganglionares o a distancia.
• Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
• Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
• Historia conocida de infección por hepatitis activa, anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) o anticuerpo central del VHB (anti-HBc), en el momento de la selección. Son elegibles los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de antiHBc y ausencia de HBsAg). Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Se sabe que ha dado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección por tuberculosis activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
  2. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
  3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota:

Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

• Participante que esté embarazada o amamantando.
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación del grupo de tratamiento.

• Terapia previa anti PD-1, PD-L1 y CTLA-4 en los últimos 2 años

  1. Experimentó una toxicidad que llevó a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
  2. Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.
  3. Experimentó un EA relacionado con el sistema inmunológico ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endocrino de ≤Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
  4. Requirió el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el tratamiento de un EA, experimentó recurrencia de un EA si se le volvió a exponer y actualmente requiere dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y que es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Alergia o hipersensibilidad conocida al IP o cualquier excipiente.
• Infección activa clínicamente significativa que requiere terapia sistémica