Askorbinian z durwalumabem w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC)

Kryteria przyjęcia:

• Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
• Wiek > 18 lat w momencie rozpoczęcia badania, niezależnie od płci lub pochodzenia etnicznego/rasowego.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuc
• Stopień kliniczny I z guzem o wielkości >1 cm do 4 cm (T1b, T1c lub T2a i N0 M0) według Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka, wydanie 8
• Chirurgicznie resekcyjny, z odpowiednią funkcją płuc do poddania się operacji, zgodnie z decyzją chirurga klatki piersiowej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
• Masa ciała > 30 kg

• Odpowiednia, prawidłowa czynność narządów i szpiku, zdefiniowana poniżej:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l
  • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości nieskoniugowana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą wpuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy.
  • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) ≥50 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) podzielona przez 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

Kobiety:

CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 podzielone przez 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Pacjent wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni
• Kobiety w wieku rozrodczym i niesterylizowani mężczyźni, którzy zamierzają być aktywni seksualnie w trakcie badania, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego, przez cały czas trwania leczenia lekiem oraz przez 90- dnia po okresie wymywania leku.
• Dowód stanu pomenopauzalnego lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w przypadku kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Kobiety będą uważane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku: Kobiety, które minęły rok temu, przeszły menopauzę wywołaną chemioterapią i ostatnią miesiączką miały ponad rok temu lub przeszły sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie salpingektomii lub histerektomia).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni być włączani do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni przed randomizacją
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Wcześniejsze leczenie systemowe wczesnego stadium NSCLC, które jest rozważane w tym badaniu.

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego, nieistotnych klinicznie wyników badań laboratoryjnych (np. limfopenii) oraz wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  2. Pacjenci, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jakakolwiek równoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń niezwiązanych z nowotworem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP.
• Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  1. Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
  2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni klinicznie podczas stosowania hormonalnej terapii zastępczej
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Do badania można włączyć pacjentów, u których w ciągu ostatnich 5 lat nie występowała aktywna choroba, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  5. Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
  6. Dopuszczalni są pacjenci z cukrzycą typu 2 (insulinozależną lub niezależną).
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

  1. Nowotwór złośliwy leczony w celu wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata przed pierwszą dawką IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  2. Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
  3. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, rak/dysplazja pęcherza moczowego, żołądka, piersi, okrężnicy lub szyjki macicy, nieinwazyjne polipy okrężnicy, powierzchowne guzy pęcherza moczowego,
  4. Monoklonalna limfocytoza komórek B lub gammopatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu.
• Wiadomo, że występują przerzuty węzłowe lub odległe
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms
• Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności
• Znana historia aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby, dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe HBV (anty-HBc) podczas badania przesiewowego. Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (definiowaną jako obecność przeciwciał antyHBc i brak HBsAg). Uczestnicy dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV
• Wiadomo, że wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni przeciwciała HIV 1/2) lub czynne zakażenie gruźlicą był pozytywny (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

• Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
  2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  3. Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Notatka:

Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

• Uczestniczka będąca w ciąży lub karmiąca piersią.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu, niezależnie od przypisania grupy leczenia.

• Wcześniejsza terapia anty-PD-1, PD-L1 i CTLA-4 w ciągu ostatnich 2 lat

  1. Wystąpiła toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
  2. Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.
  3. Jeśli podczas wcześniejszej immunoterapii wystąpiło AE o podłożu immunologicznym ≥3. stopnia lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym dowolnego stopnia. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ 2. stopnia, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich objawy.
  4. Wymagane było zastosowanie dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, doświadczył nawrotu AE w przypadku ponownego podjęcia leczenia i obecnie wymaga dawki podtrzymującej > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Klinicznie istotne aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego