Ascorbato con Durvalumab nel cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
• Età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio, indipendentemente dal sesso o dal background etnico/razziale.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
• Stadio clinico I con dimensioni del tumore da >1 cm a 4 cm (T1b o T1c o T2a e N0 M0) secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer
• Asportabile chirurgicamente con funzioni polmonari adeguate per essere sottoposto a intervento chirurgico come stabilito dal chirurgo toracico.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Peso corporeo >30 kg

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L
  • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione del proprio medico.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma.
  • Clearance della creatinina misurata (CL) ≥ 50 ml/min o CL della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi:

Creatinina CL (mL/min)= Peso (kg) x (140 - Età) diviso per 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

Creatinina CL (mL/min)= Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 diviso per 72 x creatinina sierica (mg/dL)

• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile non sterilizzati che intendono essere sessualmente attivi durante lo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening, per tutta la durata del trattamento farmacologico e durante i 90-90 anni. periodo di washout di un giorno dopo la somministrazione del farmaco.
• Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: le donne 1 anno fa hanno avuto una menopausa indotta dalla chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

• Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane prima della randomizzazione
• Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Precedente terapia sistemica per NSCLC in stadio iniziale attualmente allo studio per questo studio.

• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 derivante da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine, valori di laboratorio clinicamente non significativi (ad es. linfopenia) e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
  2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Pazienti con vitiligine o alopecia
  2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) clinicamente stabili con la terapia ormonale sostitutiva
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
  4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  6. Sono ammessi i pazienti con diabete mellito di tipo 2 (insulino dipendente o indipendente).
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

  1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
  2. Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  3. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, tumori/displasie in situ della vescica, dello stomaco, della mammella, del colon o della cervice, polipi del colon non invasivi, tumori superficiali della vescica,
  4. Linfocitosi monoclonale a cellule B o gammopatia monoclonale di significato indeterminato.
• Noto per avere metastasi nodali o distanti
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Anamnesi nota di infezione da epatite attiva, positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV), all'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) o all'anticorpo core dell'HBV (anti-HBc), allo screening. Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di antiHBc e assenza di HBsAg). I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
• Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o all'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare)
  2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

• Partecipante in gravidanza o in allattamento.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

• Precedente terapia anti PD-1, PD-L1 e CTLA-4 negli ultimi 2 anni

  1. Ha manifestato una tossicità che ha portato all’interruzione permanente della precedente immunoterapia.
  2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.
  3. Si è verificato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
  4. È stato richiesto l'uso di un'ulteriore immunosoppressione diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, si è verificata una recidiva di un evento avverso se riattivato e attualmente richiedono dosi di mantenimento > 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente.
• Infezione attiva clinicamente significativa che richiede terapia sistemica