Ascorbat med Durvalumab ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
• Alder > 18 år på tidspunktet for studieoptagelse uanset køn eller etnisk/racemæssig baggrund.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft
• Klinisk stadium I med tumorstørrelse >1 cm til 4 cm (enten T1b eller T1c eller T2a og N0 M0) ifølge American Joint Committee on Cancer 8. udgave
• Kirurgisk resektabel med tilstrækkelige lungefunktioner til at gennemgå kirurgi som bestemt af thoraxkirurg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Kropsvægt >30 kg

• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L
  • Blodpladeantal ≥75 × 109/L
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse.
  • Målt kreatininclearance (CL) ≥50 mL/min eller beregnet kreatinin CL≥50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Mænd:

Kreatinin CL (mL/min)= Vægt (kg) x (140 - Alder) divideret med 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinder:

Kreatinin CL (mL/min)= Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 divideret med 72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, som har til hensigt at være seksuelt aktive under undersøgelsen, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet, gennem hele lægemiddelbehandlingens varighed og i løbet af de 90- dag efter udvaskning af lægemidlet.
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: Kvinder for 1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 4 uger før randomisering
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Tidligere systemisk terapi for tidligt stadie af NSCLC, som er under overvejelse i denne undersøgelse.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo, klinisk ikke-signifikante laboratorieværdier (f.eks. lymfopeni) og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Patienter med vitiligo eller alopeci
  2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) klinisk stabile på hormonudskiftning
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med studielægen
  5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
  6. Patienter med type 2 DM (insulinafhængig eller uafhængig) er tilladt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

• Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

  1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥2 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  3. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, in situ blære-, mave-, bryst-, tyktarms- eller livmoderhalskræft/dysplasier, ikke-invasive colonpolypper, overfladiske blæretumorer,
  4. Monoklonal B-celle lymfocytose eller monoklonal gammopati af ubestemt betydning.
• Kendt for at have nodal- eller fjernmetastaser
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Kendt historie med aktiv hepatitisinfektion, positivt hepatitis C virus (HCV) antistof, hepatitis B virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV kerneantistof (anti-HBc), ved screening. Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​antiHBc og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA
• Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

• Deltager, der er gravid eller ammer.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
• Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset behandlingsarmtildeling.

• Tidligere anti PD-1, PD-L1 og CTLA-4 behandling inden for de sidste 2 år

  1. Oplevede en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
  2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
  3. Oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af enhver grad, mens han modtog tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
  4. Kræv brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, oplevede tilbagefald af en AE, hvis den blev genudfordret, og kræver i øjeblikket vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof.
• Klinisk signifikant aktiv infektion, der kræver systemisk terapi