Ascorbato com Durvalumabe no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo.
• Idade > 18 anos no momento do início do estudo, independentemente de sexo ou origem étnica/racial.
• Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente
• Estágio clínico I com tamanho do tumor >1 cm a 4 cm (T1b ou T1c ou T2a e N0 M0) de acordo com o American Joint Committee on Cancer 8ª edição
• Cirurgicamente ressecável com funções pulmonares adequadas para ser submetido à cirurgia conforme determinado pelo cirurgião torácico.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Peso corporal >30kg

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,0 ​​× 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.>>
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal.
  • Depuração de creatinina medida (CL) ≥50 mL/min ou CL de creatinina calculada ≥50 mL/min pela fórmula Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

Homens:

CL de creatinina (mL/min)= Peso (kg) x (140 - Idade) dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

CL de creatinina (mL/min)= Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 dividido por 72 x creatinina sérica (mg/dL)

• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino não esterilizados que pretendem ser sexualmente ativos durante o estudo devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem, durante toda a duração do tratamento medicamentoso e durante os 90 anos. período de eliminação pós-medicamento de um dia.
• Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade: Mulheres há 1 ano, tiveram menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há >1 ano ou foram submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas antes da randomização
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
• Terapia sistêmica prévia para NSCLC em estágio inicial que está sendo considerada para este estudo.

• Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo, valores laboratoriais clinicamente não significativos (por exemplo, linfopenia) e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  1. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
  2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
• Qualquer quimioterapia concomitante, IP, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer. O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP.
• História de transplante de órgãos alogênicos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). São exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) clinicamente estáveis ​​com reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Médico do Estudo
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
  6. Pacientes com DM tipo 2 (dependentes ou independentes de insulina) são permitidos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito

• História de outra malignidade primária, exceto

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  2. Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
  3. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer/displasia in situ de bexiga, estômago, mama, cólon ou colo do útero, pólipos colônicos não invasivos, tumores superficiais da bexiga,
  4. Linfocitose monoclonal de células B ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado.
• Conhecido por ter metástases nodais ou à distância
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms
• História de imunodeficiência primária ativa
• História conhecida de infecção de hepatite ativa, anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) ou anticorpo central do HBV (anti-HBc), na triagem. Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como presença de antiHBc e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV
• Sabe-se que o teste foi positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. São exceções a este critério:

  1. Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente
  3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
• Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Observação:

Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.

• Participante que está grávida ou amamentando.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização prévia ou tratamento em um estudo clínico anterior com durvalumabe, independentemente do tratamento Atribuição do braço.

• Terapia anterior com anti PD-1, PD-L1 e CTLA-4 nos últimos 2 anos

  1. Experimentou uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
  2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.
  3. Experimentou um EA relacionado ao sistema imunológico ≥ Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
  4. Necessitou o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o manejo de um EA, apresentou recorrência de um EA se re-desafiado e atualmente requer doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
• Julgamento do investigador de que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente.
• Infecção ativa clinicamente significativa que requer terapia sistêmica