Imatinib zvýší aktivitu RUNX1 u účastníků s nedostatkem zárodečné linie RUNX1

• KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ – POUZE PRO ÚČASTNÍKY, KTERÉ SE DOtknou
• Postižení účastníci musí mít v anamnéze potvrzenou patogenní nebo pravděpodobnou zárodečnou variantu RUNX1. Budou použita kritéria pro patogenitu expertního panelu kurátorské varianty ClinGen (37).
• Postižení účastníci musí mít v anamnéze klinicky významné krvácení, jak je definováno abnormálním skóre ISTH-BAT v anamnéze, užíváním léků proti krvácení (např. amicar), nebo anamnéza transfuze krevních destiček.
• Normální morfologie kostní dřeně, průtoková cytometrie a cytogenetika potvrzená oddělením laboratorní medicíny NIH (DLM) minimálně do 9 měsíců od zahájení léčby imatinibem.
• Normální TSO500 (normální výsledek TSO500 je definován jako nepřítomnost sekundárních somatických mutací 5% nebo větší VAF) potvrzená laboratoří NCI Lab of Path při poslední biopsii alespoň do 9 měsíců od zahájení léčby imatinibem.
• Postižení účastníci musí být schopni polykat pilulky a není podezření na podstatnou GI malabsorpci
• Účastníci s virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii, pokud jejich léky HAART neinteragují s imatinibem.
• Do této studie jsou vhodní účastníci s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV), na supresivní terapii s nedetekovatelnou virovou zátěží HBV. Léky supresivní terapie nemusí interagovat s imatinibem.
• Účastníci se vzdálenou anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. Způsobilí jsou účastníci s aktivní infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, s nedetekovatelnou virovou náloží HCV. Pokud je při screeningu detekován neznámý HCV – tito účastníci nebudou způsobilí pro studii.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – POUZE NEDOTKNUTÍ ÚČASTNÍCI

• Nepostižení rodinní příslušníci nebo zdraví dobrovolníci bez mutace RUNX1 podle rodokmenu nebo molekulárního testování Pouze účastníci, kteří jsou příbuzní probanda, musí poskytnout molekulární test.
• Poslední dávka jakýchkoli léků inhibujících krevní destičky byla alespoň 2 týdny před zařazením do studie a získáním výzkumného vzorku.

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – VŠICHNI ÚČASTNÍCI

• Věk >=18 let.
• Stav výkonu ECOG <=2 (Karnofsky >=60 %).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty >= 3 000/mcl
  • absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
  • krevní destičky >= 65 000/mcL (bez podpory transfuze)
  • celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů nebo <= 3x vyšší ústavní horní hranice normálu pro účastníky s Gilbertovým syndromem
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích

NEBO

- clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

• NIDDK CKD-EPI rovnice GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alfa X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^Věk X 1,018 [pokud je žena] X 1,159 [pokud je černá] kde: Scr je sérový kreatinin v mg/dl, kappa je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, alfa je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/kappa nebo 1 a max označuje maximum Scr/kappa nebo 1.

• Poznámka: GFR je vyjádřena v ml/min na 1,73 m^2, Scr je sérový kreatinin vyjádřený v mg/dl, věk je vyjádřen v letech, kappa je 0,7 pro ženy a 0,9 pro muže, alfa je -0,329 pro ženy a -0,411 pro muže, min označuje minimum Scr/kappa nebo 1, a max označuje maximum Scr/kappa nebo 1. Rasa se identifikuje sama. Sex je u transgender jedinců definován jako pohlaví při narození a poté sebeidentifikace po 12 měsících hormonální léčby.

  • Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
  • Účastníci kojení musí být ochotni přerušit kojení od zahájení studijní léčby do 30 dnů po posledním podání studovaného léku
  • Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA – VŠICHNI ÚČASTNÍCI

• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu zaměřenou na hematologickou malignitu
• Účastníci užívající léky, které by mohly ovlivnit počet nebo funkci krevních destiček (např. aspirin a léky proti krevním destičkám
• Účastníci bez přístupu k lékařské péči doma.
• Těhotenství (potvrzeno těhotenským testem beta-HCG v séru nebo moči provedeným u žen ve fertilním věku při screeningu).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ – POUZE DOTKNUTÍ ÚČASTNÍCI

• Účastníci se sekundárními somatickými mutacemi 5% VAF nebo vyšší při základním testování Illumina TSO500 během 30denního časového období od podání první dávky imatinibu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako imatinib nebo jiná činidla použitá ve studii.

• Doprovodné léky, které zahrnují následující:

  -- Účastníci vyžadující léky, které jsou inhibitory nebo induktory metabolismu CYP3A4, protože mohou změnit plazmatické hladiny imatinibu.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění hodnocené anamnézou, fyzikálním vyšetřením a chemií nebo situacemi, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro účastníka
• Účastníci s následujícími srdečními onemocněními: symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie.