Иматиниб увеличит активность RUNX1 у участников с дефицитом зародышевой линии RUNX1

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО ДЛЯ ЗАТРАГИВАЕМЫХ УЧАСТНИКОВ
• Затронутые участники должны иметь подтвержденный патогенный или вероятно патогенный вариант RUNX1 зародышевой линии в анамнезе. Будут использоваться критерии патогенности экспертной группы курирования вариантов ClinGen (37).
• Пострадавшие участники должны иметь в анамнезе клинически значимое кровотечение, что определяется аномальным показателем ISTH-BAT в анамнезе, применением противокровотечных препаратов (например, amicar), или история переливания тромбоцитов.
• Нормальная морфология костного мозга, данные проточной цитометрии и цитогенетики, подтвержденные Департаментом лабораторной медицины (DLM) NIH, по крайней мере, в течение 9 месяцев после начала терапии иматинибом.
• Нормальный TSO500 (нормальный результат TSO500 определяется как отсутствие вторичных соматических мутаций 5% или более VAF), подтвержденный лабораторией NCI Lab of Path при самой последней биопсии, по крайней мере, в течение 9 месяцев после начала терапии иматинибом.
• Пострадавшие участники должны иметь возможность глотать таблетки, при этом не возникает подозрений на существенную мальабсорбцию в желудочно-кишечном тракте.
• Участники с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании, если их препараты ВААРТ не взаимодействуют с иматинибом.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с признаками хронического заражения вирусом гепатита В (ВГВ), получающие супрессивную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ. Препараты супрессивной терапии могут не взаимодействовать с иматинибом.
• Участники с отдаленным анамнезом инфекции вирусом гепатита С (ВГС) должны были пройти лечение и вылечиться. Право на участие имеют участники с активной инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, и с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС. Если при скрининге будет обнаружен неизвестный ВГС, эти участники не будут допущены к участию в исследовании.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО НЕЗАтронутые участники

• Незатронутые члены семьи или здоровые добровольцы без мутации RUNX1 по данным родословного или молекулярного тестирования. Молекулярный тест необходимо пройти только участникам, являющимся родственниками пробанда.
• Последняя дозировка любых препаратов, ингибирующих тромбоциты, была по крайней мере за 2 недели до включения в исследование и получения образцов для исследования.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ – ВСЕ УЧАСТНИКИ

• Возраст >=18 лет.
• Статус работоспособности по ECOG <=2 (Карновский >=60%).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты >= 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
  • тромбоциты >= 65 000/мкл (без трансфузионной поддержки)
  • общий билирубин в пределах нормальных институциональных пределов или <= в 3 раза превышает институциональную верхнюю границу нормы для участников с синдромом Жильбера
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) <= 2,5 X институциональная верхняя граница нормы
  • креатинин в пределах нормальных институциональных пределов

ИЛИ

--клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы.

• Уравнение NIDDK CKD-EPI СКФ = 141 X мин (Scr/каппа, 1)^альфа X max(Scr/каппа, 1)^-1,209 X 0,993^Возраст X 1,018 [если женщина] X 1,159 [если черный], где: Scr — креатинин сыворотки в мг/дл, каппа — 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, альфа — -0,329 для женщин и -0,411 для мужчин, мин. указывает минимум Scr/каппа или 1, а max указывает максимум Scr/каппа или 1.

• Примечание. СКФ выражается в мл/мин на 1,73 м^2, Scr — креатинин сыворотки, выраженный в мг/дл, возраст выражается в годах, каппа — 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, альфа — -0,329 для женщин и -0,411. для мужчин min указывает минимум Scr / каппа или 1, а max указывает максимум Scr / каппа или 1. Раса идентифицируется самостоятельно. Пол определяется как секс при рождении, а затем самоидентификация трансгендеров после 12 месяцев гормонального лечения.

  • Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать эффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
  • Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения в течение 30 дней после последнего приема исследуемого препарата.
  • Способность участника понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ – ВСЕ УЧАСТНИКИ

• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Участники, которые ранее получали терапию, направленную на гематологические злокачественные новообразования.
• Участники, получающие лекарства, которые могут повлиять на количество или функцию тромбоцитов (например, аспирин и антитромбоцитарные препараты).
• Участники без доступа к медицинской помощи на дому.
• Беременность (подтвержденная тестом на беременность с сывороткой или мочой на бета-ХГЧ, проведенным у женщин детородного возраста при скрининге).

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ – ТОЛЬКО ДЛЯ ЗАТРАГИВАЕМЫХ УЧАСТНИКОВ

• Участники со вторичными соматическими мутациями 5% VAF или выше по результатам базового тестирования Illumina TSO500 в течение 30 дней после получения первой дозы иматиниба.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с иматинибом или другими агентами, использованными в исследовании.

• Сопутствующие препараты, которые включают следующее:

  -- Участники, которым требуются лекарства, которые являются ингибиторами или индукторами метаболизма CYP3A4, поскольку они могут изменить уровни иматиниба в плазме.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, оцененное по анамнезу, физикальному осмотру и биохимическим исследованиям, или ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, интерпретацию результатов или которые могут увеличить риск для участника.
• Участники со следующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия.