Imatinib aumenta l'attività di RUNX1 nei partecipanti con deficit di RUNX1 nella linea germinale

• CRITERI DI INCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI INTERESSATI
• I partecipanti affetti devono avere una variante RUNX1 della linea germinale patogena confermata o probabilmente patogena in base all'anamnesi. Verranno utilizzati i criteri di patogenicità del gruppo di esperti ClinGen per la cura delle varianti (37).
• I partecipanti affetti devono avere una storia di sanguinamento clinicamente significativo come definito dalla storia di un punteggio ISTH-BAT anomalo, dall'uso di farmaci antiemorragici (ad es. amicar), o storia di trasfusione di piastrine.
• Morfologia del midollo osseo, citometria a flusso e citogenetica normali confermate dal Dipartimento di Medicina di Laboratorio (DLM) dell'NIH almeno entro 9 mesi dall'inizio della terapia con imatinib.
• TSO500 normale (un risultato TSO500 normale è definito come assenza di mutazioni somatiche secondarie 5% o maggiore VAF) confermato dall'NCI Lab of Path alla biopsia più recente almeno entro 9 mesi dall'inizio della terapia con imatinib.
• I partecipanti affetti devono essere in grado di deglutire le pillole e non si sospetta un sostanziale malassorbimento gastrointestinale
• I partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio se i loro farmaci HAART non interagiscono con imatinib.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), in terapia soppressiva con carica virale HBV non rilevabile. I farmaci per la terapia soppressiva potrebbero non interagire con imatinib.
• I partecipanti con una storia lontana di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Sono idonei i partecipanti con infezione attiva da HCV attualmente in trattamento, con carica virale HCV non rilevabile. Se durante lo screening viene rilevato un HCV sconosciuto, questi partecipanti non saranno idonei per lo studio.

CRITERI DI INCLUSIONE: SOLO PARTECIPANTI NON INTERESSATI

• Membri della famiglia non affetti o volontari sani senza mutazione RUNX1 mediante test genealogico o molecolare. Solo i partecipanti imparentati con il probando devono fornire un test molecolare.
• L'ultimo dosaggio di qualsiasi farmaco inibitore delle piastrine è stato effettuato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento e dell'acquisizione del campione di ricerca.

CRITERI DI INCLUSIONE - TUTTI I PARTECIPANTI

• Età >=18 anni.
• Stato di prestazione ECOG <=2 (Karnofsky >=60%).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti >= 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
  • piastrine >= 65.000/mcL (senza supporto trasfusionale)
  • bilirubina totale entro i limiti istituzionali normali o <= 3 volte il limite superiore normale istituzionale per i partecipanti con sindrome di Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X limite superiore normale istituzionale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

--clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

• Equazione NIDDK CKD-EPI GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alfa X max(Scr /kappa, 1)^-1.209 X 0,993^Età X 1,018 [se femmina] X 1,159 [se nero] dove: Scr è la creatinina sierica in mg/dL, kappa è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, alfa è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr /kappa o 1, e max indica il massimo di Scr /kappa o 1.

• Nota: GFR è espresso in mL/min per 1,73 m^2, Scr è la creatinina sierica espressa in mg/dL, l'età è espressa in anni, kappa è 0,7 per le femmine e 0,9 per i maschi, alfa è -0,329 per le femmine e -0,411 per i maschi, min indica il minimo di Scr /kappa ovvero 1, e max indica il massimo di Scr /kappa ovvero 1. La razza si autoidentifica. Per gli individui transgender il sesso è definito come sesso alla nascita e poi autoidentificato dopo 12 mesi di trattamento ormonale.

  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
  • Le partecipanti che allattano al seno devono essere disposte a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio
  • Capacità del partecipante di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE - TUTTI I PARTECIPANTI

• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza una terapia diretta per tumori maligni ematologici
• Partecipanti che ricevono farmaci che potrebbero influenzare il numero o la funzione delle piastrine (ad esempio, aspirina e farmaci antipiastrinici
• Partecipanti senza accesso alle cure mediche a casa.
• Gravidanza (confermata con test di gravidanza su siero o urine per beta-HCG eseguito in donne in età fertile allo screening).

CRITERI DI ESCLUSIONE - SOLO PARTECIPANTI INTERESSATI

• Partecipanti con mutazioni somatiche secondarie del 5% VAF o superiore ai test Illumina TSO500 al basale entro un periodo di 30 giorni dalla somministrazione della prima dose di imatinib
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a imatinib o ad altri agenti utilizzati nello studio.

• Farmaci concomitanti che includono quanto segue:

  --Partecipanti che necessitano di farmaci inibitori o induttori del metabolismo del CYP3A4, poiché questi possono modificare i livelli plasmatici di imatinib.

• Malattia intercorrente incontrollata valutata mediante anamnesi, esame fisico e analisi chimiche o situazioni che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il partecipante
• Partecipanti con le seguenti condizioni cardiache: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.