Imatinibe aumentará a atividade de RUNX1 em participantes com deficiência de linha germinativa de RUNX1

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - APENAS PARTICIPANTES AFETADOS
• Os participantes afetados devem ter uma variante RUNX1 da linha germinativa patogênica ou provavelmente patogênica confirmada pela história. Serão utilizados critérios do painel de curadoria de variantes especializadas da ClinGen (37) para patogenicidade.
• Os participantes afetados devem ter histórico de sangramento clinicamente significativo, conforme definido por histórico de pontuação ISTH-BAT anormal, uso de medicamentos anti-hemorrágicos (por exemplo, amicar), ou história de transfusão de plaquetas.
• Morfologia normal da medula óssea, citometria de fluxo e citogenética confirmadas pelo Departamento de Medicina Laboratorial (DLM) do NIH pelo menos 9 meses após o início da terapia com imatinibe.
• TSO500 normal (um resultado TSO500 normal é definido como ausência de mutações somáticas secundárias de 5% ou mais VAF) confirmado pelo NCI Lab of Path na biópsia mais recente pelo menos 9 meses após o início da terapia com imatinibe.
• Os participantes afetados devem ser capazes de engolir comprimidos e não há suspeita de má absorção GI substancial
• Participantes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo se seus medicamentos HAART não interagirem com o imatinibe.
• Participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), em terapia supressiva com carga viral de HBV indetectável são elegíveis para este ensaio. A medicação de terapia supressiva pode não interagir com o imatinibe.
• Os participantes com história distante de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Participantes com infecção ativa por HCV que estão atualmente em tratamento, com carga viral de HCV indetectável são elegíveis. Se o HCV desconhecido for detectado na triagem, esses participantes não serão elegíveis para o estudo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - APENAS PARTICIPANTES NÃO AFETADOS

• Membros da família não afetados ou voluntários saudáveis ​​sem mutação RUNX1 por pedigree ou teste molecular Somente os participantes que estão relacionados ao probando precisam fornecer um teste molecular.
• A última dosagem de qualquer medicamento inibidor de plaquetas foi pelo menos 2 semanas antes da inscrição e aquisição da amostra da pesquisa.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - TODOS OS PARTICIPANTES

• Idade >=18 anos.
• Status de desempenho ECOG <=2 (Karnofsky >=60%).

• Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos >= 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
  • plaquetas >= 65.000/mcL (sem suporte transfusional)
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais ou <= 3X o limite superior institucional do normal para participantes com síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

--depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

• Equação NIDDK CKD-EPI TFG = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alfa X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993 ^ Idade X 1,018 [se mulher] X 1,159 [se preto] onde: Scr é a creatinina sérica em mg / dL, kappa é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, alfa é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr /kappa ou 1, e max indica o máximo de Scr /kappa ou 1.

• Nota: a TFG é expressa em mL/min por 1,73 m^2, Scr é a creatinina sérica expressa em mg/dL, a idade é expressa em anos, kappa é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, alfa é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr /kappa ou 1, e max indica o máximo de Scr /kappa ou 1. A raça é autoidentificada. Sexo é definido como sexo no nascimento e autoidentificado após 12 meses de tratamento hormonal para indivíduos trans.

  • Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
  • As participantes que amamentam devem estar dispostas a interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após a última administração do medicamento do estudo
  • Capacidade do participante de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - TODOS OS PARTICIPANTES

• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Participantes que receberam terapia prévia dirigida a malignidades hematológicas
• Participantes que receberam medicamentos que afetariam o número ou a função plaquetária (por exemplo, aspirina e medicamentos antiplaquetários
• Participantes sem acesso a cuidados médicos em casa.
• Gravidez (confirmada com teste de gravidez beta-HCG sérico ou urinário realizado em mulheres com potencial para engravidar na triagem).

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - SOMENTE PARTICIPANTES AFETADOS

• Participantes com mutações somáticas secundárias de 5% de VAF ou superior no teste inicial do Illumina TSO500 dentro de um período de 30 dias após o recebimento da primeira dose de imatinibe
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao imatinibe ou outros agentes utilizados no estudo.

• Medicamentos concomitantes que incluem o seguinte:

  --Participantes que necessitam de medicamentos inibidores ou indutores do metabolismo do CYP3A4, pois podem alterar os níveis plasmáticos de imatinibe.

• Doença intercorrente não controlada avaliada por história, exame físico e exames químicos ou situações que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, interpretação dos resultados ou que poderiam aumentar o risco para o participante
• Participantes com as seguintes condições cardíacas: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca.