Imatinib erhöht die RUNX1-Aktivität bei Teilnehmern mit Keimbahn-RUNX1-Mangel

• EINSCHLUSSKRITERIEN – NUR BETROFFENE TEILNEHMER
• Betroffene Teilnehmer müssen in der Vorgeschichte eine bestätigte pathogene oder wahrscheinlich pathogene Keimbahn-RUNX1-Variante haben. Die Kriterien des ClinGen-Experten-Variantenkurationsgremiums (37) für die Pathogenität werden genutzt.
• Bei den betroffenen Teilnehmern muss es in der Vorgeschichte klinisch signifikante Blutungen gegeben haben, definiert durch einen abnormalen ISTH-BAT-Wert in der Vorgeschichte, die Einnahme von blutungshemmenden Medikamenten (z. B. Amicar) oder Blutplättchentransfusionen in der Vorgeschichte.
• Normale Knochenmarksmorphologie, Durchflusszytometrie und Zytogenetik, bestätigt durch das NIH Department of Laboratory Medicine (DLM), mindestens innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Imatinib-Therapie.
• Normales TSO500 (ein normales TSO500-Ergebnis ist definiert als das Fehlen sekundärer somatischer Mutationen von 5 % oder mehr VAF), bestätigt durch das NCI Lab of Path bei der letzten Biopsie, mindestens innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Imatinib-Therapie.
• Betroffene Teilnehmer müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken, und es besteht kein Verdacht auf eine erhebliche gastrointestinale Malabsorption
• Teilnehmer mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), die innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten, sind für diese Studie geeignet, wenn ihre HAART-Medikamente keine Wechselwirkungen mit Imatinib haben.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, die eine supprimierende Therapie mit nicht nachweisbarer HBV-Viruslast erhalten, sind für diese Studie geeignet. Unterdrückende Therapiemedikamente können möglicherweise nicht mit Imatinib interagieren.
• Teilnehmer mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit aktiver HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden und deren HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist. Wenn beim Screening unbekanntes HCV entdeckt wird, sind diese Teilnehmer nicht für die Studie geeignet.

EINSCHLUSSKRITERIEN – NUR FÜR NICHT BETROFFENE TEILNEHMER

• Nicht betroffene Familienmitglieder oder gesunde Freiwillige ohne RUNX1-Mutation gemäß Stammbaum oder molekularem Test. Nur Teilnehmer, die mit dem Probanden verwandt sind, müssen einen molekularen Test vorlegen.
• Die letzte Dosis jeglicher blutplättchenhemmender Medikamente erfolgte mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung und der Entnahme von Forschungsproben.

EINSCHLUSSKRITERIEN – ALLE TEILNEHMER

• Alter >=18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus <=2 (Karnofsky >=60 %).

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten >= 3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
  • Blutplättchen >= 65.000/mcL (ohne Transfusionsunterstützung)
  • Gesamtbilirubin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder <= 3X der institutionellen Obergrenze des Normalwerts für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen

ODER

--Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

• NIDDK CKD-EPI-Gleichung GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alpha X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^Alter gibt das Minimum von Scr/kappa oder 1 an, und max gibt das Maximum von Scr/kappa oder 1 an.

• Hinweis: Die GFR wird in ml/min pro 1,73 m² ausgedrückt, Scr ist Serumkreatinin, ausgedrückt in mg/dl, das Alter wird in Jahren ausgedrückt, Kappa beträgt 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, Alpha beträgt -0,329 für Frauen und -0,411 Bei Männern gibt min das Minimum von Scr /kappa oder 1 an und max gibt das Maximum von Scr /kappa oder 1 an. Die Rasse wird selbst identifiziert. Als Geschlecht wird bei Transgender-Personen das Geschlecht bei der Geburt und die Selbstidentifikation nach 12 Monaten Hormonbehandlung definiert.

  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen.
  • Stillende Teilnehmer müssen bereit sein, vom Beginn der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit dem Stillen aufzuhören
  • Fähigkeit des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN – ALLE TEILNEHMER

• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor eine gegen hämatologische Malignome gerichtete Therapie erhalten haben
• Teilnehmer, die Medikamente erhalten, die die Anzahl oder Funktion der Blutplättchen beeinflussen würden (z. B. Aspirin und Thrombozytenaggregationshemmer).
• Teilnehmer ohne Zugang zu medizinischer Versorgung zu Hause.
• Schwangerschaft (bestätigt durch einen Beta-HCG-Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, der bei Frauen im gebärfähigen Alter beim Screening durchgeführt wurde).

AUSSCHLUSSKRITERIEN – NUR FÜR BETROFFENE TEILNEHMER

• Teilnehmer mit sekundären somatischen Mutationen von 5 % VAF oder mehr beim Illumina TSO500-Basistest innerhalb eines Zeitraums von 30 Tagen nach Erhalt der ersten Imatinib-Dosis
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imatinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Begleitmedikamente, die Folgendes umfassen:

  --Teilnehmer, die Medikamente benötigen, die den CYP3A4-Metabolismus hemmen oder induzieren, da diese den Imatinib-Plasmaspiegel verändern können.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, bewertet anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der Chemie oder Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen oder die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnten
• Teilnehmer mit folgenden Herzerkrankungen: symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.