Imatinib para aumentar la actividad de RUNX1 en participantes con deficiencia de la línea germinal RUNX1

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN: SÓLO PARTICIPANTES AFECTADOS
• Los participantes afectados deben tener una variante de línea germinal RUNX1 patógena o probablemente patógena confirmada según su historial. Se utilizarán los criterios de patogenicidad del panel de curación de variantes de expertos de ClinGen (37).
• Los participantes afectados deben tener antecedentes de hemorragia clínicamente significativa según lo definido por antecedentes de puntuación ISTH-BAT anormal, uso de medicamentos antihemorrágicos (p. ej. amicar), o antecedentes de transfusión de plaquetas.
• Morfología, citometría de flujo y citogenética normales de la médula ósea confirmadas por el Departamento de Medicina de Laboratorio (DLM) de los NIH al menos dentro de los 9 meses posteriores al inicio del tratamiento con imatinib.
• TSO500 normal (un resultado TSO500 normal se define como ausencia de mutaciones somáticas secundarias del 5 % o más de VAF) confirmado por el NCI Lab of Path en la biopsia más reciente al menos dentro de los 9 meses posteriores al inicio del tratamiento con imatinib.
• Los participantes afectados deben poder tragar pastillas y no se sospecha malabsorción gastrointestinal sustancial.
• Los participantes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo si sus medicamentos TARGA no interactúan con imatinib.
• Los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), en terapia supresora con carga viral del VHB indetectable son elegibles para este ensayo. Es posible que los medicamentos de terapia supresora no interactúen con imatinib.
• Los participantes con antecedentes lejanos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Son elegibles los participantes con infección activa por VHC que actualmente estén en tratamiento y con una carga viral del VHC indetectable. Si se detecta VHC desconocido durante la selección, estos participantes no serán elegibles para el estudio.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: SÓLO PARTICIPANTES NO AFECTADOS

• Miembros de la familia no afectados o voluntarios sanos sin mutación RUNX1 según pedigrí o prueba molecular. Solo los participantes que estén relacionados con el probando deben proporcionar una prueba molecular.
• La última dosis de cualquier medicamento inhibidor de plaquetas fue al menos 2 semanas antes de la inscripción y la adquisición de muestras de investigación.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN- TODOS LOS PARTICIPANTES

• Edad >=18 años.
• Estado funcional ECOG <=2 (Karnofsky >=60%).

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • leucocitos >= 3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mcL
  • plaquetas >= 65.000/mcL (sin soporte transfusional)
  • Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales o <= 3 veces el límite superior normal institucional para participantes con síndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X límite superior normal institucional
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales

O

--aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

• Ecuación NIDDK CKD-EPI TFG = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alfa X max(Scr /kappa, 1)^-1.209 X 0,993^Edad X 1,018 [si es mujer] X 1,159 [si es negro] donde: Scr es la creatinina sérica en mg/dL, kappa es 0,7 para las mujeres y 0,9 para los hombres, alfa es -0,329 para las mujeres y -0,411 para los hombres, mín. indica el mínimo de Scr /kappa o 1, y max indica el máximo de Scr /kappa o 1.

• Nota: La TFG se expresa en ml/min por 1,73 m^2, Scr es la creatinina sérica expresada en mg/dL, la edad se expresa en años, kappa es 0,7 para mujeres y 0,9 para hombres, alfa es -0,329 para mujeres y -0,411 para los hombres, min indica el mínimo de Scr/kappa o 1, y max indica el máximo de Scr/kappa o 1. La raza es autoidentificada. El sexo se define como el sexo al nacer y luego se autoidentifica después de 12 meses de tratamiento hormonal para personas transgénero.

  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  • Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a suspender la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.
  • Capacidad del participante para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: TODOS LOS PARTICIPANTES

• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que recibieron terapia previa dirigida a tumores malignos hematológicos.
• Participantes que reciben medicamentos que afectarían la cantidad o función de las plaquetas (p. ej., aspirina y medicamentos antiplaquetarios).
• Participantes sin acceso a atención médica en casa.
• Embarazo (confirmado con prueba de embarazo en orina o suero de beta-HCG realizada en mujeres en edad fértil en el momento de la selección).

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: SÓLO PARTICIPANTES AFECTADOS

• Participantes con mutaciones somáticas secundarias del 5 % de VAF o más en la prueba inicial de Illumina TSO500 dentro de un período de 30 días después de recibir la primera dosis de imatinib.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al imatinib u otros agentes utilizados en el estudio.

• Medicamentos concomitantes que incluyen los siguientes:

  --Participantes que requieran medicamentos que sean inhibidores o inductores del metabolismo de CYP3A4, ya que pueden cambiar los niveles plasmáticos de imatinib.

• Enfermedad intercurrente no controlada evaluada mediante antecedentes, examen físico y análisis químicos o situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el participante.
• Participantes con las siguientes afecciones cardíacas: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca.