Imatinib zwiększa aktywność RUNX1 u uczestników z niedoborem linii zarodkowej RUNX1

• KRYTERIA WŁĄCZENIA – TYLKO UCZESTNICY, KTÓRYCH DOTYCZĄ
• Dotknięci uczestnicy muszą mieć potwierdzony patogenny lub prawdopodobnie patogenny wariant linii zarodkowej RUNX1 na podstawie historii. Wykorzystane zostaną kryteria panelu eksperckiego ClinGen (37) dotyczące patogeniczności.
• Dotknięci uczestnicy muszą mieć w wywiadzie istotne klinicznie krwawienia określone na podstawie nieprawidłowej punktacji ISTH-BAT w wywiadzie, stosowania leków przeciwkrwotocznych (np. amicar) lub przetaczanie płytek krwi w wywiadzie.
• Prawidłowa morfologia szpiku kostnego, cytometria przepływowa i cytogenetyka potwierdzona przez Departament Medycyny Laboratoryjnej (DLM) NIH co najmniej w ciągu 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia imatynibem.
• Prawidłowy wynik TSO500 (prawidłowy wynik TSO500 definiuje się jako brak wtórnych mutacji somatycznych o wartości 5% lub większej VAF) potwierdzony przez NCI Lab of Path podczas ostatniej biopsji co najmniej w ciągu 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia imatynibem.
• Dotknięci uczestnicy muszą być w stanie połknąć pigułki. Nie podejrzewa się znacznego zespołu złego wchłaniania przewodu pokarmowego
• Do badania kwalifikują się uczestnicy zakażony ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy, jeśli ich leki HAART nie wchodzą w interakcje z imatynibem.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), stosujący terapię supresyjną z niewykrywalnym wiremią HBV. Leki stosowane w terapii supresyjnej nie mogą wchodzić w interakcje z imatynibem.
• Uczestnicy z odległą historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) musieli zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Kwalifikują się uczestnicy z aktywnym zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia i mają niewykrywalną wiremię HCV. Jeżeli podczas badania przesiewowego zostanie wykryty nieznany wirus HCV, uczestnicy ci nie będą kwalifikować się do badania.

KRYTERIA WŁĄCZENIA – TYLKO UCZESTNICY NIEOBECNI

• Nienaruszeni członkowie rodziny lub zdrowi ochotnicy bez mutacji RUNX1 na podstawie badania rodowodowego lub molekularnego Tylko uczestnicy spokrewnieni z probantem muszą przedstawić badanie molekularne.
• Ostatnią dawkę leków hamujących agregację płytek krwi podano co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i pobraniem próbki do badania.

KRYTERIA WŁĄCZENIA – WSZYSCY UCZESTNICY

• Wiek >=18 lat.
• Stan sprawności ECOG <=2 (Karnofsky'ego >=60%).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty >= 3000/mcL
  • bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mcL
  • płytki krwi >= 65 000/mcL (bez wsparcia transfuzji)
  • bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej lub <= 3X górnej granicy normy instytucjonalnej dla uczestników z zespołem Gilberta
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych

LUB

--klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.

• Równanie NIDDK CKD-EPI GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alfa X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^ Wiek X 1,018 [jeśli kobieta] X 1,159 [jeśli kolor czarny] gdzie: Scr to kreatynina w surowicy w mg/dL, kappa wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, alfa wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 dla mężczyzn, min wskazuje minimum Scr /kappa lub 1, a max wskazuje maksimum Scr /kappa lub 1.

• Uwaga: GFR wyraża się w ml/min na 1,73 m^2, Scr oznacza kreatyninę w surowicy wyrażoną w mg/dl, wiek wyraża się w latach, kappa wynosi 0,7 dla kobiet i 0,9 dla mężczyzn, alfa wynosi -0,329 dla kobiet i -0,411 w przypadku samców min oznacza minimum Scr /kappa lub 1, a max oznacza maksimum Scr /kappa lub 1. Rasa jest identyfikowana samodzielnie. Płeć definiuje się jako płeć w chwili urodzenia, a następnie w przypadku osób transpłciowych samoidentyfikacja po 12 miesiącach leczenia hormonalnego.

  • Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
  • Uczestniczki karmienia piersią muszą wyrazić chęć zaprzestania karmienia piersią od rozpoczęcia leczenia badanym przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku
  • Zdolność uczestnika do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYKLUCZENIA – WSZYSCY UCZESTNICY

• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na nowotwór hematologiczny
• Uczestnicy otrzymujący leki, które mogą wpływać na liczbę lub funkcję płytek krwi (np. aspiryna i leki przeciwpłytkowe).
• Uczestnicy bez dostępu do opieki medycznej w domu.
• Ciąża (potwierdzona testem ciążowym beta-HCG w surowicy lub moczu wykonanym podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym).

KRYTERIA WYKLUCZENIA – TYLKO DOTYCZĄCY UCZESTNIKÓW

• Uczestnicy z wtórnymi mutacjami somatycznymi wynoszącymi 5% VAF lub więcej w wyjściowym teście Illumina TSO500 w ciągu 30 dni od otrzymania pierwszej dawki imatinibu
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do imatinibu lub innych środków stosowanych w badaniu.

• Jednocześnie stosowane leki, które obejmują:

  -Uczestnicy wymagający leków będących inhibitorami lub induktorami metabolizmu CYP3A4, ponieważ mogą one zmieniać stężenie imatynibu w osoczu.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba oceniana na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i badań biochemicznych lub sytuacje, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, interpretację wyników lub które mogłyby zwiększyć ryzyko dla uczestnika
• Uczestnicy z następującymi chorobami serca: objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca.