L'imatinib pour augmenter l'activité RUNX1 chez les participants présentant un déficit germinal en RUNX1

• CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS CONCERNÉS UNIQUEMENT
• Les participants concernés doivent avoir une variante germinale RUNX1 pathogène ou probablement pathogène confirmée par leurs antécédents. Les critères de pathogénicité du panel d'experts de curation de variantes ClinGen (37) seront utilisés.
• Les participants concernés doivent avoir des antécédents d'hémorragie cliniquement significative, tels que définis par des antécédents de score ISTH-BAT anormal, l'utilisation de médicaments anti-hémorragies (par ex. amicar), ou des antécédents de transfusion de plaquettes.
• Morphologie normale de la moelle osseuse, cytométrie en flux et cytogénétique confirmées par le Département de médecine de laboratoire (DLM) des NIH au moins dans les 9 mois suivant le début du traitement par l'imatinib.
• TSO500 normal (un résultat TSO500 normal est défini comme l'absence de mutations somatiques secondaires de 5 % ou plus VAF) confirmé par NCI Lab of Path lors de la biopsie la plus récente au moins dans les 9 mois suivant le début du traitement par l'imatinib.
• Les participants concernés doivent être capables d'avaler des pilules et une malabsorption gastro-intestinale importante n'est pas suspectée.
• Les participants atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai si leurs médicaments HAART n'interagissent pas avec l'imatinib.
• Les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), sous traitement suppressif avec une charge virale VHB indétectable sont éligibles pour cet essai. Les médicaments thérapeutiques suppressifs peuvent ne pas interagir avec l'imatinib.
• Les participants ayant des antécédents lointains d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les participants atteints d'une infection active par le VHC qui suivent actuellement un traitement et dont la charge virale VHC est indétectable sont éligibles. Si un VHC inconnu est détecté lors du dépistage, ces participants ne seront pas éligibles à l'étude.

CRITÈRES D'INCLUSION - PARTICIPANTS NON AFFECTÉS UNIQUEMENT

• Membres de la famille non affectés ou volontaires sains sans mutation RUNX1 par pedigree ou tests moléculaires. Seuls les participants liés au proposant doivent fournir un test moléculaire.
• La dernière dose de tout médicament inhibiteur des plaquettes a eu lieu au moins 2 semaines avant l'inscription et l'acquisition de l'échantillon de recherche.

CRITÈRES D'INCLUSION - TOUS LES PARTICIPANTS

• Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG <=2 (Karnofsky >=60%).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes >= 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL
  • plaquettes >= 65 000/mcL (sans support transfusionnel)
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales ou <= 3X la limite supérieure institutionnelle de la normale pour les participants atteints du syndrome de Gilbert
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

OU

--clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.

• Équation NIDDK CKD-EPI GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1) ^ alpha X max (Scr / kappa, 1) ^ -1,209 X 0,993^Âge X 1,018 [si femme] X 1,159 [si noir] où : Scr est la créatinine sérique en mg/dL, kappa est de 0,7 pour les femmes et 0,9 pour les hommes, alpha est de -0,329 pour les femmes et de -0,411 pour les hommes, min indique le minimum de Scr /kappa ou 1, et max indique le maximum de Scr /kappa ou 1.

• Remarque : le DFG est exprimé en mL/min par 1,73 m^2, Scr est la créatinine sérique exprimée en mg/dL, l'âge est exprimé en années, le kappa est de 0,7 pour les femmes et de 0,9 pour les hommes, l'alpha est de -0,329 pour les femmes et de -0,411. pour les hommes, min indique le minimum de Scr /kappa ou 1, et max indique le maximum de Scr /kappa ou 1. La race est auto-identifiée. Le sexe est défini comme le sexe à la naissance, puis auto-identifié après 12 mois de traitement hormonal pour les personnes transgenres.

  • Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  • Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement dès le début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
  • Capacité du participant à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRES D'EXCLUSION - TOUS LES PARTICIPANTS

• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants ayant déjà reçu un traitement dirigé contre une hémopathie maligne
• Les participants recevant des médicaments susceptibles d'affecter le nombre ou la fonction des plaquettes (par exemple, aspirine et médicaments antiplaquettaires).
• Participants sans accès aux soins médicaux à domicile.
• Grossesse (confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire bêta-HCG effectué chez les femmes en âge de procréer lors du dépistage).

CRITÈRES D'EXCLUSION - PARTICIPANTS CONCERNÉS UNIQUEMENT

• Participants présentant des mutations somatiques secondaires de 5 % de VAF ou plus lors du test Illumina TSO500 de base dans les 30 jours suivant la réception de la première dose d'imatinib.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'imatinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Médicaments concomitants comprenant les éléments suivants :

  --Participants nécessitant des médicaments inhibiteurs ou inducteurs du métabolisme du CYP3A4, car ceux-ci peuvent modifier les taux plasmatiques d'imatinib.

• Maladie intercurrente non contrôlée évaluée par les antécédents, l'examen physique et les produits chimiques ou les situations qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, l'interprétation des résultats ou qui pourraient augmenter le risque pour le participant.
• Participants souffrant des maladies cardiaques suivantes : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque.