Imatinib for at øge RUNX1-aktiviteten hos deltagere med germline RUNX1-mangel

• INKLUSIONSKRITERIER - KUN FOR DELTAGERE
• Berørte deltagere skal have en bekræftet patogen eller sandsynligt patogen germline RUNX1 variant af historie. ClinGen ekspertvariantkurationspanel (37) kriterier for patogenicitet vil blive brugt.
• Berørte deltagere skal have en historie med klinisk signifikant blødning som defineret ved historie med unormal ISTH-BAT-score, brug af anti-blødningsmedicin (f.eks. amicar), eller historie med blodpladetransfusion.
• Normal knoglemarvsmorfologi, flowcytometri og cytogenetik bekræftet af NIH Department of Laboratory Medicine (DLM) mindst inden for 9 måneder efter påbegyndelse af imatinib-behandling.
• Normal TSO500 (et normalt TSO500-resultat er defineret som fravær af sekundære somatiske mutationer 5 % eller mere VAF) bekræftet af NCI Lab of Path ved den seneste biopsi mindst inden for 9 måneder efter påbegyndelse af imatinib-behandling.
• Berørte deltagere skal være i stand til at sluge piller, og der er ikke mistanke om væsentlig GI malabsorption
• Deltagere med humant immundefektvirus (HIV) i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg, hvis deres HAART-medicin ikke interagerer med imatinib.
• Deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion i suppressiv terapi med upåviselig HBV-virusbelastning er kvalificerede til dette forsøg. Medicin til undertrykkende terapi kan muligvis ikke interagere med imatinib.
• Deltagere med en fjern historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Deltagere med aktiv HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, med upåviselig HCV-virusbelastning er kvalificerede. Hvis ukendt HCV påvises ved screening - vil disse deltagere ikke være kvalificerede til undersøgelsen.

INKLUSIONSKRITERIER - KUN UBERØRTE DELTAGERE

• Upåvirkede familiemedlemmer eller raske frivillige uden RUNX1-mutation ved stamtavle eller molekylær test Kun deltagere, der er relateret til probanden, skal give en molekylær test.
• Den sidste dosis af trombocythæmmende medicin var mindst 2 uger før indskrivning og forskningsprøveindsamling.

INKLUSIONSKRITERIER- ALLE DELTAGERE

• Alder >=18 år.
• ECOG ydeevnestatus <=2 (Karnofsky >=60%).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter >= 3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
  • blodplader >= 65.000/mcL (uden transfusionsstøtte)
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser eller <= 3X den institutionelle øvre grænse for normal for deltagere med Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser

ELLER

- kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelt normalt.

• NIDDK CKD-EPI ligning GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alpha X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^Alder X 1,018 [hvis hun] X 1,159 [hvis sort] hvor: Scr er serumkreatinin i mg/dL, kappa er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, alfa er -0,329 for kvinder og -0,411 for mænd, min. angiver minimum Scr /kappa eller 1, og max angiver maksimum Scr /kappa eller 1.

• Bemærk: GFR er udtrykt i ml/min pr. 1,73 m^2, Scr er serumkreatinin udtrykt i mg/dL, alder er udtrykt i år, kappa er 0,7 for kvinder og 0,9 for mænd, alfa er -0,329 for kvinder og -0,411 for hanner angiver min minimum Scr /kappa eller 1, og max angiver maksimum Scr /kappa eller 1. Race er selvidentificeret. Køn defineres som sex ved fødslen og derefter selvidentificeret efter 12 måneders hormonbehandling for transkønnede personer.

  • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i 30 dage efter sidste administration af forsøgslægemidlet.
  • Ammende deltagere skal være villige til at ophøre med at amme fra undersøgelsesbehandlingens påbegyndelse til 30 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet
  • Deltagerens evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER - ALLE DELTAGERE

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der tidligere har modtaget hæmatologisk malignitet rettet terapi
• Deltagere, der modtager medicin, der ville påvirke antallet af blodplader eller funktion (f.eks. aspirin og trombocythæmmende medicin
• Deltagere uden adgang til lægehjælp i hjemmet.
• Graviditet (bekræftet med beta-HCG-serum eller uringraviditetstest udført hos kvinder i den fødedygtige alder ved screening).

UDELUKKELSESKRITERIER - KUN FOR DELTAGERE

• Deltagere med sekundære somatiske mutationer på 5 % VAF eller mere ved baseline Illumina TSO500-test inden for en 30 dages periode efter at have modtaget den første dosis imatinib
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imatinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Samtidig medicin, der inkluderer følgende:

  --Deltagere, der har behov for medicin, som hæmmer eller inducerer CYP3A4-metabolisme, da disse kan ændre imatinib-plasmaniveauer.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom evalueret af historie, fysisk undersøgelse og kemi eller situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, fortolkning af resultater eller som kunne øge risikoen for deltageren
• Deltagere med følgende hjertesygdomme: symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi.