Imatinib for å øke RUNX1-aktiviteten hos deltakere med Germline RUNX1-mangel

• INKLUSJONSKRITERIER - BARE FOR DELTAKERE
• Berørte deltakere må ha en bekreftet patogen eller sannsynlig patogen RUNX1-variant etter historie. ClinGen ekspertvariantkureringspanel (37) kriterier for patogenisitet vil bli brukt.
• Berørte deltakere må ha en historie med klinisk signifikant blødning som definert av historie med unormal ISTH-BAT-score, bruk av anti-blødningsmedisiner (f.eks. amicar), eller historie med blodplatetransfusjon.
• Normal benmargsmorfologi, flowcytometri og cytogenetikk bekreftet av NIH Department of Laboratory Medicine (DLM) minst innen 9 måneder etter oppstart av imatinib-behandling.
• Normal TSO500 (et normalt TSO500-resultat er definert som fravær av sekundære somatiske mutasjoner 5 % eller mer VAF) bekreftet av NCI Lab of Path ved den siste biopsien minst innen 9 måneder etter oppstart av imatinib-behandling.
• Berørte deltakere må kunne svelge piller og det er ikke mistanke om betydelig GI malabsorpsjon
• Deltakere med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien hvis HAART-medisinene deres ikke samhandler med imatinib.
• Deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, på suppressiv terapi med upåviselig HBV-virusmengde, er kvalifisert for denne studien. Undertrykkende terapi medisiner kan ikke samhandle med imatinib.
• Deltakere med en fjern historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. Deltakere med aktiv HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, med upåviselig HCV-virusmengde er kvalifisert. Hvis ukjent HCV oppdages ved screening, vil disse deltakerne ikke være kvalifisert for studien.

INKLUSJONSKRITERIER – KUN UBERØRTE DELTAKERE

• Upåvirkede familiemedlemmer eller friske frivillige uten RUNX1-mutasjon ved stamtavle eller molekylær testing. Bare deltakere som er relatert til probandet trenger å gi en molekylær test.
• Den siste dosen av blodplatehemmende medisiner var minst 2 uker før innmelding og innsamling av forskningsprøver.

INKLUSJONSKRITERIER- ALLE DELTAKERE

• Alder >=18 år.
• ECOG-ytelsesstatus <=2 (Karnofsky >=60 %).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter >= 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
  • blodplater >= 65 000/mcL (uten transfusjonsstøtte)
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser eller <= 3X den institusjonelle øvre normalgrensen for deltakere med Gilberts syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

ELLER

--kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.

• NIDDK CKD-EPI-ligning GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alpha X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^Alder X 1,018 [hvis kvinne] X 1,159 [hvis svart] hvor: Scr er serumkreatinin i mg/dL, kappa er 0,7 for kvinner og 0,9 for menn, alfa er -0,329 for kvinner og -0,411 for menn, min. indikerer minimum av Scr /kappa eller 1, og max indikerer maksimum av Scr /kappa eller 1.

• Merk: GFR er uttrykt i ml/min per 1,73 m^2, Scr er serumkreatinin uttrykt i mg/dL, alder er uttrykt i år, kappa er 0,7 for kvinner og 0,9 for menn, alfa er -0,329 for kvinner og -0,411 for menn, min indikerer minimum Scr /kappa eller 1, og max indikerer maksimum Scr /kappa eller 1. Rase er selvidentifisert. Sex er definert som sex ved fødsel og deretter selvidentifisert etter 12 måneders hormonbehandling for transpersoner.

  • Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke effektiv prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og i 30 dager etter siste administrering av studiemedikamentet.
  • Ammende deltakere må være villige til å avbryte ammingen fra studiebehandlingen starter til 30 dager etter siste administrering av studiemedikamentet
  • Deltagerens evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER - ALLE DELTAKERE

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som tidligere har mottatt hematologisk malignitet rettet terapi
• Deltakere som får medisiner som kan påvirke antall eller funksjon av blodplater (f.eks. aspirin og anti-blodplatemedisiner)
• Deltakere uten tilgang til medisinsk hjelp hjemme.
• Graviditet (bekreftet med beta-HCG-serum eller uringraviditetstest utført hos kvinner i fertil alder ved screening).

UTSLUTTELSESKRITERIER – BARE FOR DELTAKERE

• Deltakere med sekundære somatiske mutasjoner på 5 % VAF eller mer ved baseline Illumina TSO500-testing innen en tidsperiode på 30 dager etter å ha mottatt den første dosen av imatinib
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som imatinib eller andre midler brukt i studien.

• Samtidig medisiner som inkluderer følgende:

  -- Deltakere som trenger medisiner som hemmer eller induserer CYP3A4-metabolisme, da disse kan endre plasmanivåene av imatinib.

• Ukontrollert interkurrent sykdom evaluert av historie, fysisk undersøkelse og kjemi eller situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, tolkning av resultater eller som kan øke risikoen for deltakeren
• Deltakere med følgende hjertetilstander: symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi.