Imatinib om RUNX1-activiteit te verhogen bij deelnemers met kiemlijn RUNX1-deficiëntie

• INCLUSIECRITERIA - ALLEEN BETROKKEN DEELNEMERS
• Getroffen deelnemers moeten in het verleden een bevestigde pathogene of waarschijnlijk pathogene kiemlijn RUNX1-variant hebben. ClinGen expert variant curation panel (37) criteria voor pathogeniteit zullen worden gebruikt.
• Getroffen deelnemers moeten een voorgeschiedenis hebben van klinisch significante bloedingen, zoals gedefinieerd door een voorgeschiedenis van een abnormale ISTH-BAT-score, gebruik van antibloedingsmedicijnen (bijv. amicar), of een voorgeschiedenis van bloedplaatjestransfusie.
• Normale beenmergmorfologie, flowcytometrie en cytogenetica bevestigd door de NIH Department of Laboratory Medicine (DLM), ten minste binnen 9 maanden na het starten van de behandeling met imatinib.
• Normale TSO500 (een normaal TSO500-resultaat wordt gedefinieerd als de afwezigheid van secundaire somatische mutaties van 5% of meer VAF) bevestigd door NCI Lab of Path bij de meest recente biopsie, tenminste binnen 9 maanden na het starten van de behandeling met imatinib.
• Getroffen deelnemers moeten pillen kunnen slikken en substantiële GI-malabsorptie wordt niet vermoed
• Deelnemers met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie als hun HAART-medicijnen geen interactie hebben met imatinib.
• Deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, die een suppressieve therapie ondergaan met een niet-detecteerbare HBV-virale lading, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Het is mogelijk dat onderdrukkende therapiemedicatie geen interactie heeft met imatinib.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een actieve HCV-infectie die momenteel worden behandeld en een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben, komen in aanmerking. Als bij screening onbekende HCV wordt gedetecteerd, komen deze deelnemers niet in aanmerking voor het onderzoek.

INCLUSIECRITERIA - ALLEEN NIET BETROKKEN DEELNEMERS

• Niet-getroffen familieleden of gezonde vrijwilligers zonder RUNX1-mutatie op basis van stamboom- of moleculaire tests. Alleen deelnemers die verwant zijn aan de proband moeten een moleculaire test overleggen.
• De laatste dosering van bloedplaatjesremmende medicijnen was minstens 2 weken voorafgaand aan de inschrijving en verwerving van onderzoeksmonsters.

INCLUSIECRITERIA - ALLE DEELNEMERS

• Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus <=2 (Karnofsky >=60%).

• Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten >= 3.000/mcL
  • absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcL
  • bloedplaatjes >= 65.000/mcL (zonder transfusieondersteuning)
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele limieten of <= 3X de institutionele bovengrens van normaal voor deelnemers met het Gilbert-syndroom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

OF

--creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met creatinineniveaus boven institutioneel normaal.

• NIDDK CKD-EPI-vergelijking GFR = 141 X min (Scr /kappa, 1)^alpha X max(Scr /kappa, 1)^-1,209 X 0,993^Leeftijd X 1,018 [indien vrouw] X 1,159 [indien zwart] waarbij: Scr serumcreatinine is in mg/dl, kappa is 0,7 voor vrouwen en 0,9 voor mannen, alfa is -0,329 voor vrouwen en -0,411 voor mannen, min geeft het minimum aan van Scr /kappa of 1, en max geeft het maximum aan van Scr /kappa of 1.

• Opmerking: GFR wordt uitgedrukt in ml/min per 1,73 m^2, Scr is serumcreatinine uitgedrukt in mg/dl, leeftijd wordt uitgedrukt in jaren, kappa is 0,7 voor vrouwen en 0,9 voor mannen, alfa is -0,329 voor vrouwen en -0,411 voor mannen geeft min het minimum aan van Scr /kappa of 1, en max geeft het maximum aan van Scr /kappa of 1. Het ras is zelfbenoemd. Seks wordt gedefinieerd als seks bij de geboorte en vervolgens zelfbenoemd na twaalf maanden hormoonbehandeling voor transgenders.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Deelnemers die borstvoeding geven moeten bereid zijn te stoppen met het geven van borstvoeding vanaf de start van de studiebehandeling tot 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Vermogen van de deelnemer om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA - ALLE DEELNEMERS

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die eerder een op hematologische maligniteit gerichte therapie ontvingen
• Deelnemers die medicijnen krijgen die het aantal of de functie van bloedplaatjes beïnvloeden (bijvoorbeeld aspirine en medicijnen tegen bloedplaatjes).
• Deelnemers zonder toegang tot medische zorg thuis.
• Zwangerschap (bevestigd met een bèta-HCG-zwangerschapstest in serum of urine, uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden tijdens de screening).

UITSLUITINGSCRITERIA - ALLEEN BETROKKEN DEELNEMERS

• Deelnemers met secundaire somatische mutaties van 5% VAF of meer bij baseline Illumina TSO500-tests binnen een periode van 30 dagen na ontvangst van de eerste dosis imatinib
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als imatinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Gelijktijdige medicijnen die het volgende omvatten:

  --Deelnemers die medicijnen nodig hebben die het CYP3A4-metabolisme remmen of induceren, omdat deze de plasmaspiegels van imatinib kunnen veranderen.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte beoordeeld op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en chemie of situaties die de naleving van de studievereisten, de interpretatie van de resultaten zouden beperken of die het risico voor de deelnemer zouden kunnen vergroten
• Deelnemers met de volgende hartaandoeningen: symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen.