Studie srovnávající objemy transfuze krevních destiček u předčasně narozených dětí (PlaNeT-3)

Ve Spojeném království (UK) a Irsku se každý rok narodí téměř 6 000 dětí vážících méně než 1 500 g. Každý čtvrtý bude mít nízké krevní destičky. Studie před rokem 2018 naznačovaly, že tři čtvrtiny pacientů s těžkou trombocytopenií by dostaly alespoň jednu transfuzi krevních destiček, 98 % z nich dostalo profylakticky. Kliničtí lékaři pravidelně podávali transfuzi krevních destiček dětem s nízkým počtem krevních destiček, aby se pokusili zabránit krvácení a praxe transfuze krevních destiček v této populaci byla běžná, i když nebyly prokázány žádné přínosy. Studie PlaneT-2/MATISSE (Platelets for Neonatal Transfusion-2/Managing Thrombocytopenia in a Special Subgroup), publikovaná v roce 2018, zpochybnila platnost této praxe, když prokázala, že použití nižšího transfuzního prahu <25 x10^9/l ve srovnání s <50 x 10^9/l zabraňuje úmrtnosti/závažnému krvácení u 7 ze 100 předčasně narozených dětí s trombocytopenií a bronchopulmonální dysplazií u 9 ze 100.

O úplných hemostatických a imunologických účincích transfuzí krevních destiček u předčasně narozených dětí je málo známo a dosud nebylo stanoveno mnoho základních rysů jejich vhodného použití vzhledem k nedostatku randomizovaných studií v mnoha oblastech neonatální transfuzní praxe: jsou nutné; kdy by měly být děti transfuzovány? Přestože krevní destičky tvoří 10 % transfuzních krevních složek, jsou zodpovědné za 25–50 % hlášených závažných nežádoucích reakcí včetně akutního poškození plic souvisejících s transfuzí (TRALI). Mnoho novorozenců s těžkou trombocytopenií je již kriticky nemocných, mohli být vystaveni chorioamnionitidě in utero nebo mají souběžný hyperzánětlivý stav v důsledku komorbidit, jako je sepse, nekrotizující enterokolitida (NEC) a bronchopulmonální dysplazie. Důkazy ukázaly, že u kojenců existuje kritická a synergická interakce mezi infekcí/zánětem a hypoxií-ischémií. Transfuze krevních destiček byly nezávisle spojeny s infekcí u kriticky nemocných pacientů buď přímou infekcí (skladovány při pokojové teplotě) nebo prostřednictvím jejich účinků na imunitu. Zánět a produkce systémových cytokinů mohou také narušit cerebrovaskulární autoregulaci zvyšující pravděpodobnost poranění mozku. Krevní destičky jsou stejně důležité pro imunitu hostitele, zánět a angiogenezi jako pro hemostázu. Existují také výrazné hematologické rozdíly mezi trombocyty předčasně narozeného příjemce a dospělého dárce. Novorozenecký hemostatický systém je jemně vyvážený systém, kde jsou rozdíly ve funkci krevních destiček vyváženy relativní hyperkoagulabilitou novorozenecké krve. Novorozenci mají kratší dobu krvácení i přes hyporeaktivitu a sníženou adhezivní kapacitu jejich krevních destiček. Tato rovnováha může být narušena při transfuzi krevních destiček u dospělých, což může vést ke zvýšené trombóze.

Objemy transfuze krevních destiček u novorozenců vycházejí z dlouhodobé historické praxe. Podané objemy novorozenecké transfuze krevních destiček jsou velké ve vztahu k hmotnosti příjemce ve srovnání s objemy dospělých a nebyly hodnoceny v randomizované studii. Standardní objem transfuze krevních destiček (15 ml/kg, v rozmezí 10-20 ml/kg) představuje novorozeneckou praxi sahající několik desetiletí zpět. Tyto objemy/dávky nemají žádnou důkazní základnu a srovnávací dávka krevních destiček pro tělesnou hmotnost značně převyšuje dávky běžně používané u dospělých. Dospělí, kteří nekrvácejí, dostávají obvykle transfuzi maximálně jednoho balení krevních destiček na jednu transfuzní epizodu, a proto obdrží přibližně 2–6 ml/kg objemu transfuze krevních destiček v závislosti na objemu balení, specifikaci a hmotnosti příjemce. Objem neonatální transfuze krevních destiček 10-15 ml/kg byl uváděn jako zvýšení počtu krevních destiček u kojence přibližně o 100x10^9/l během 12 hodin po transfuzi. Proto novorozenecké přírůstky trombocytů cílené v běžné klinické praxi výrazně převažují nad přírůstky cílenými u dospělých pacientů (15-25x10^9/l). Snížený objem/dávka by mohl mít potenciálně méně škodlivý účinek na kojence, ale naopak by také mohl zvýšit počet přijatých transfuzí krevních destiček a expozici dárcům krevních destiček.

Zkušební hypotéza je, že snížení objemu krevních destiček je bezpečné, aniž by se zvýšilo riziko morbidity v důsledku krvácení a mortality. Posouzen bude také celkový objem podané transfuze krevních destiček a počet transfuzí krevních destiček, stejně jako expozice dárce. Změny v hladinách zánětlivých markerů zapojených do neonatálního zánětu budou hodnoceny před a po (2 hodiny 30 minut) transfuzi krevních destiček, aby bylo možné určit patofyziologii potenciálního poškození. Bude také odebrán vzorek transfuzátu krevních destiček, který bude indikovat odchylky související s dárcem. Pilotní data prokázala rozdíly před a po transfuzi krevních destiček v řadě biomarkerů se statisticky významným zvýšením CXCL5, CD40 a TGF β. Význam CXCL5, CD40 a TGF β spočívá v tom, že jde o známé klíčové trombozánětlivé modulátory, které jsou uvolňovány krevními destičkami. Mohly by potencovat existující zánět, NEC, poranění plic nebo poranění mozkové bílé hmoty, což vše by mohlo potenciálně vysvětlit dlouhodobé poškození transfuzí krevních destiček u dětí.

Další možností je, že některé vlastnosti krevních destiček, které byly transfundovány, také vytvářejí morbiditu. Krevní destičky jsou heterogenní a nestandardizované složky při transfuzi. Bude se lišit počet krevních destiček, objem a skladovací věk jednotlivých odběrů. Důležitým faktorem může být také krevní skupina/kompatibilita. Tyto faktory budou zaznamenány jako součást výsledků průzkumu.

Je důležité, aby neonatologové a hematologové lépe rozuměli této běžné novorozenecké terapii, aby se zlepšila její účinnost a zmírnila se potenciální újma. Pokud tato zjištění výzkumu prokážou, že použití menšího objemu transfuze snižuje možnost úmrtí/velkého krvácení, bude mít tato změna zásadní důsledky pro postupy novorozenecké transfuze v mezinárodním měřítku, které potenciálně ovlivňují velkou populaci zranitelných předčasně narozených dětí.