Tutkimus, jossa verrataan verihiutaleiden siirtomääriä keskosilla (PlaNeT-3)

Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) ja Irlannissa syntyy vuosittain lähes 6000 alle 1500g painavaa lasta. Yhdellä neljästä on alhainen verihiutaleiden määrä. Vuotta 2018 edeltävät tutkimukset viittaavat siihen, että kolme neljäsosaa vaikeaa trombosytopeniaa sairastavista saisi vähintään yhden verihiutaleiden siirron, joista 98 ​​% annettiin profylaktisesti. Lääkärit siirsivät säännöllisesti verihiutaleita vauvoille, joilla oli alhainen verihiutalemäärä verenvuodon estämiseksi, ja verihiutaleiden siirto oli yleistä tässä populaatiossa, vaikka todisteita hyödystä ei ollutkaan. Vuonna 2018 julkaistu PlaNeT-2/MATISSE-tutkimus (Trombocytopenian hoito erityisalaryhmässä) PlaNeT-2/MATISSE asetti kyseenalaiseksi tämän käytännön pätevyyden, kun se osoitti, että alempi verensiirtokynnys oli <25 x10^9/l. verrattuna alle 50 x 10^9/l estää kuolleisuuden/suuren verenvuodon 7:llä 100:sta trombosytopeniaa sairastavasta keskosesta ja bronkopulmonaalista dysplasiaa 9:llä sadasta.

Verihiutalesiirtojen täydellisistä hemostaattisista ja immunologisista vaikutuksista keskosilla tiedetään vähän, ja niiden asianmukaisen käytön monia peruspiirteitä ei ole vielä selvitetty, koska satunnaistettuja tutkimuksia on vähän monilla vastasyntyneiden verensiirtokäytännön aloilla: ovatko ne tarpeellisia; milloin vauvat pitäisi siirtää? Vaikka verihiutaleet muodostavat 10 % verensiirtoon siirretyistä veren komponenteista, ne ovat vastuussa 25–50 % raportoiduista vakavista haittavaikutuksista, mukaan lukien verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI). Monet vastasyntyneet, joilla on vaikea trombosytopenia, ovat jo kriittisesti sairaita, ovat saattaneet altistua korioamnioniitille kohdussa tai heillä on samanaikainen hyperinflammatorinen tila, joka johtuu muista sairauksista, kuten sepsis, nekrotisoiva enterokoliitti (NEC) ja bronkopulmonaarinen dysplasia. Todisteet ovat osoittaneet, että vauvoilla on kriittistä ja synergististä vuorovaikutusta infektion/tulehduksen ja hypoksia-iskemian välillä. Verihiutalesiirrot on yhdistetty itsenäisesti infektioon kriittisesti sairailla potilailla joko suoran infektion kautta (säilytetty huoneenlämmössä) tai niiden vaikutusten kautta immuniteettiin. Tulehdus ja systeemisten sytokiinien tuotanto voivat myös häiritä aivoverenkierron autoregulaatiota, mikä lisää aivovaurion todennäköisyyttä. Verihiutaleet ovat yhtä tärkeitä isännän immuniteetille, tulehdukselle ja angiogeneesille kuin hemostaasille. Ennenaikaisten vastaanottajien ja aikuisten luovuttajien verihiutaleiden välillä on myös huomattavia hematologisia eroja. Vastasyntyneen hemostaattinen järjestelmä on hienosti tasapainotettu järjestelmä, jossa verihiutaleiden toiminnan eroja tasapainottaa vastasyntyneen veren suhteellinen hyperkoagulaatio. Vastasyntyneillä on lyhyemmät verenvuotoajat huolimatta verihiutaleiden hyporeaktiivisuudesta ja alentuneesta tarttumiskyvystä. Tämä tasapaino saattaa häiriintyä, kun aikuisten verihiutaleita siirretään, mikä voi johtaa tromboosin lisääntymiseen.

Vastasyntyneiden verihiutaleiden siirtomäärät perustuvat pitkäaikaiseen historialliseen käytäntöön. Vastasyntyneiden verihiutaleiden siirtomäärät ovat suuria suhteessa vastaanottajan painoon aikuisten tilavuuksiin verrattuna, eikä niitä ole arvioitu satunnaistetussa tutkimuksessa. Normaali verihiutaleiden siirtotilavuus (15 ml/kg, välillä 10-20 ml/kg) edustaa vastasyntyneiden käytäntöä useiden vuosikymmenien takaa. Näillä tilavuuksilla/annoksilla ei ole näyttöä, ja ruumiinpainoon suhteutettu verihiutaleannos ylittää suuresti aikuisilla rutiininomaisesti käytetyt annokset. Aikuisille, joilla ei ole verenvuotoa, siirretään tyypillisesti enintään yksi pakkaus verihiutaleita siirtojaksoa kohden, ja siksi he saavat noin 2–6 ml/kg verihiutaleiden siirtotilavuuksia pakkauksen tilavuudesta, spesifikaatiosta ja vastaanottajan painosta riippuen. Vastasyntyneen verihiutaleiden siirtomäärän 10-15 ml/kg on kerrottu lisäävän lapsen verihiutaleiden määrää noin 100 x 10^9/l 12 tunnin sisällä verensiirrosta. Siksi vastasyntyneiden verihiutaleiden lisäykset, joihin on kohdistettu rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä, ovat huomattavasti suuremmat kuin aikuispotilailla (15-25 x 10^9/l). Pienempi tilavuus/annos voi mahdollisesti olla vähemmän haitallinen vauvoille, mutta päinvastoin se voi myös lisätä vastaanotettujen verihiutaleidensiirtojen määrää ja verihiutaleiden luovuttajien altistumista.

Kokeen hypoteesi on, että verihiutaleiden siirtomäärän pienentäminen on turvallista lisäämättä verenvuodon ja kuolleisuuden aiheuttamaa sairastumisriskiä. Annetun verihiutaleiden siirron kokonaistilavuus ja verihiutaleidensiirtojen määrä sekä luovuttajan altistus arvioidaan myös. Muutokset vastasyntyneen tulehdukseen liittyvien tulehdusmerkkiaineiden tasoissa arvioidaan ennen ja jälkeen (2 tuntia 30 minuuttia) verihiutaleiden siirtoa mahdollisen haitan patofysiologian määrittämiseksi. Myös verihiutaletransfusaatista otetaan näyte, joka antaa viitteitä luovuttajaan liittyvistä vaihteluista. Pilottitiedot osoittivat eroja ennen ja jälkeen verihiutaleiden siirtoa useissa biomarkkereissa, ja tilastollisesti merkitsevä lisäys CXCL5:ssä, CD40:ssä ja TGF β:ssa. CXCL5:n, CD40:n ja TGF β:n merkitys on, että ne ovat tunnettuja keskeisiä trombosyyttien modulaattoreita, joita verihiutaleet vapauttavat. Ne voivat voimistaa olemassa olevaa tulehdusta, NEC:tä, keuhkovauriota tai aivojen valkoisen aineen vauriota, jotka voivat kaikki mahdollisesti selittää vauvojen verihiutaleidensiirron aiheuttaman pitkäaikaisen haitan.

Toinen mahdollisuus on, että jotkin siirrettyjen verihiutaleiden ominaisuudet aiheuttavat myös sairastuvuutta. Verihiutaleet ovat heterogeenisiä ja standardoimattomia komponentteja verensiirrossa. Yksittäisten luovutusten verihiutaleiden määrässä, määrässä ja varastointiiässä on vaihtelua. Veriryhmä/yhteensopivuus voi myös olla tärkeä tekijä. Nämä tekijät kirjataan osaksi tutkimustuloksia.

On tärkeää, että neonatologit ja hematologit ymmärtävät tätä yleistä vastasyntyneiden terapiaa paremmin sen tehokkuuden parantamiseksi ja mahdollisten haittojen vähentämiseksi. Jos nämä tutkimustulokset osoittavat, että pienemmän verensiirron käyttö vähentää kuoleman/suuren verenvuodon mahdollisuutta, tällä muutoksella on merkittäviä vaikutuksia vastasyntyneiden verensiirtokäytäntöihin kansainvälisesti, mikä saattaa vaikuttaa suureen joukkoon haavoittuvia keskosia.