Estudo comparando volumes de transfusão de plaquetas em bebês prematuros (PlaNeT-3)

Quase 6.000 bebês nascem com peso inferior a 1.500g todos os anos no Reino Unido (UK) e na Irlanda. Um em cada quatro terá plaquetas baixas. Estudos anteriores a 2018 sugeriram que três quartos das pessoas com trombocitopenia grave receberiam pelo menos uma transfusão de plaquetas, 98% delas foram administradas profilaticamente. Os médicos transfundiam regularmente plaquetas a bebés com plaquetas baixas, a fim de tentar prevenir hemorragias e a prática de transfusão de plaquetas nesta população era comum, apesar de não haver evidência de benefício. O ensaio PlaNeT-2/MATISSE (Platelets for Neonatal Transfusion-2/Managing Thrombocytopenia in a Special Subgroup), publicado em 2018, questionou a validade desta prática ao demonstrar que o uso de um limiar de transfusão inferior de <25 x10^9/L comparado a <50 x10^9/L previne mortalidade/sangramento grave em 7 em cada 100 bebês prematuros com trombocitopenia e displasia broncopulmonar em 9 em cada 100.

Pouco se sabe sobre os efeitos hemostáticos e imunológicos completos das transfusões de plaquetas em bebés prematuros e ainda não foram estabelecidas muitas características básicas da sua utilização apropriada, dada a escassez de ensaios aleatorizados em muitas áreas da prática de transfusão neonatal: são necessários; quando os bebês devem ser transfundidos? Embora as plaquetas representem 10% dos componentes sanguíneos transfundidos, são responsáveis ​​por 25-50% das reações adversas graves notificadas, incluindo lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão (TRALI). Muitos neonatos com trombocitopenia grave já estão gravemente doentes, podem ter sido expostos à corioamnionite no útero ou apresentam um estado hiperinflamatório coexistente devido a comorbidades como sepse, enterocolite necrosante (ECN) e displasia broncopulmonar. Evidências mostram que em bebês existe uma interação crítica e sinérgica entre infecção/inflamação e hipóxia-isquemia. As transfusões de plaquetas têm sido associadas de forma independente à infecção em pacientes gravemente enfermos, seja por infecção direta (armazenada em temperatura ambiente) ou por seus efeitos na imunidade. A inflamação e a produção de citocinas sistêmicas também podem perturbar a autorregulação cerebrovascular, aumentando a probabilidade de lesão cerebral. As plaquetas são tão importantes para a imunidade do hospedeiro, inflamação e angiogênese quanto para a hemostasia. Existem também diferenças hematológicas marcantes entre plaquetas de receptores prematuros e de doadores adultos. O sistema hemostático neonatal é um sistema perfeitamente equilibrado, onde as diferenças na função plaquetária são contrabalançadas por uma hipercoagulabilidade relativa do sangue neonatal. Os neonatos apresentam tempos de sangramento mais curtos, apesar da hiporreatividade e da diminuição da capacidade adesiva de suas plaquetas. Este equilíbrio pode ser perturbado quando as plaquetas adultas são transfundidas, levando potencialmente ao aumento da trombose.

Os volumes de transfusão de plaquetas neonatais baseiam-se em práticas históricas de longa data. Os volumes de transfusão de plaquetas neonatais administrados são grandes em relação ao peso do receptor em comparação com os volumes de adultos e não foram avaliados em um ensaio randomizado. O volume padrão de transfusão de plaquetas (15 ml/Kg, na faixa de 10-20ml/kg) representa uma prática neonatal que remonta a várias décadas. Estes volumes/doses não têm base de evidência e a dose comparativa de plaquetas para o peso corporal excede em muito as utilizadas rotineiramente em adultos. Adultos sem sangramento geralmente recebem transfusão de no máximo um pacote de plaquetas por episódio de transfusão e, portanto, recebem aproximadamente 2 a 6 mL/kg de volumes de transfusão de plaquetas, dependendo do volume do pacote, da especificação e do peso do receptor. Um volume de transfusão de plaquetas neonatais de 10-15mL/kg foi citado como aumentando a contagem de plaquetas de uma criança em aproximadamente 100x10^9/L dentro de 12 horas após a transfusão. Portanto, os incrementos de plaquetas neonatais almejados na prática clínica de rotina superam em muito os almejados em pacientes adultos (15-25x10^9/L). A redução do volume/dose poderia potencialmente ter um efeito menos prejudicial nos bebés, mas, inversamente, também poderia aumentar o número de transfusões de plaquetas recebidas e a exposição dos doadores às plaquetas.

A hipótese do estudo é que a redução do volume de transfusões de plaquetas é segura sem aumentar o risco de morbidade por sangramento e mortalidade. O volume total de transfusão de plaquetas administrada e o número de transfusões de plaquetas também serão avaliados, bem como a exposição do doador. Mudanças nos níveis de marcadores inflamatórios implicados na inflamação neonatal serão avaliadas antes e depois (2 horas e 30 minutos) da transfusão de plaquetas para ajudar a determinar a fisiopatologia do dano potencial. Uma amostra de transfusado de plaquetas também será coletada, o que dará uma indicação da variação relacionada ao doador. Os dados piloto demonstraram diferenças pré e pós-transfusão de plaquetas em numerosos biomarcadores, com um aumento estatisticamente significativo em CXCL5, CD40 e TGF β. A importância de CXCL5, CD40 e TGF β é que eles são conhecidos moduladores tromboinflamatórios chave que são liberados pelas plaquetas. Eles poderiam potencializar a inflamação existente, ECN, lesão pulmonar ou lesão da substância branca cerebral, o que poderia explicar potencialmente os danos a longo prazo da transfusão de plaquetas em bebês.

Outra possibilidade é que algumas características das plaquetas transfundidas também estejam gerando morbidade. As plaquetas são componentes heterogêneos e não padronizados na transfusão. Haverá variabilidade no número de plaquetas, volume e idade de armazenamento de doações individuais. O grupo sanguíneo/compatibilidade também pode ser um fator importante. Esses fatores serão registrados como parte dos resultados exploratórios.

É importante que neonatologistas e hematologistas compreendam melhor esta terapia neonatal comum, a fim de melhorar a sua eficácia e mitigar potenciais danos. Se os resultados desta investigação demonstrarem que a utilização de uma transfusão de menor volume reduz a probabilidade de morte/hemorragia grave, esta mudança terá implicações importantes para as práticas de transfusão neonatal a nível internacional, afectando potencialmente uma grande população de bebés prematuros vulneráveis.