Badanie porównujące objętość transfuzji płytek krwi u wcześniaków (PlaNeT-3)

Co roku w Wielkiej Brytanii i Irlandii rodzi się prawie 6000 dzieci o masie ciała poniżej 1500 g. Jedna na cztery osoby będzie miała niski poziom płytek krwi. Badania przeprowadzone przed 2018 rokiem sugerowały, że trzy czwarte osób z ciężką małopłytkowością otrzyma co najmniej jedną transfuzję płytek krwi, a 98% z nich podano profilaktycznie. Lekarze regularnie przetaczali płytki krwi dzieciom z małą liczbą płytek krwi, aby zapobiec krwawieniom, a praktyka transfuzji płytek krwi w tej populacji była powszechna pomimo braku dowodów na korzyści. Opublikowane w 2018 roku badanie PlaNeT-2/MATISSE (Platelets for Neonatal Transfusion-2/Managing Thrombocytopenia in a Special Subgroup) zakwestionowało słuszność tej praktyki, gdy wykazało, że stosowanie niższego progu transfuzji wynoszącego <25 x10^9/L w porównaniu do <50 x10^9/L zapobiega śmiertelności/poważnym krwawieniom u 7 na 10 wcześniaków z małopłytkowością i dysplazją oskrzelowo-płucną u 9 na 100.

Niewiele wiadomo na temat pełnych hemostatycznych i immunologicznych skutków transfuzji płytek krwi u wcześniaków i nie ustalono jeszcze wielu podstawowych cech ich właściwego stosowania, biorąc pod uwagę niedostatek randomizowanych badań w wielu obszarach praktyki transfuzji noworodków: czy są one konieczne; kiedy należy przetaczać niemowlęta? Chociaż płytki krwi stanowią 10% przetaczanych składników krwi, są one odpowiedzialne za 25–50% zgłaszanych poważnych działań niepożądanych, w tym ostrego uszkodzenia płuc związanego z transfuzją (TRALI). Wiele noworodków z ciężką małopłytkowością jest już w stanie krytycznym, mogło być narażonych na zapalenie błon płodowych w macicy lub ma współistniejący stan hiperzapalny z powodu chorób współistniejących, takich jak posocznica, martwicze zapalenie jelit (NEC) i dysplazja oskrzelowo-płucna. Dowody wykazały, że u dzieci istnieje krytyczna i synergistyczna interakcja między infekcją/zapaleniem a niedotlenieniem i niedokrwieniem. Transfuzje płytek krwi zostały niezależnie powiązane z infekcją u krytycznie chorych pacjentów albo w wyniku bezpośredniego zakażenia (przechowywanego w temperaturze pokojowej), albo w wyniku ich wpływu na odporność. Zapalenie i produkcja cytokin ogólnoustrojowych mogą również zaburzać autoregulację naczyń mózgowych, zwiększając prawdopodobieństwo uszkodzenia mózgu. Płytki krwi są równie ważne dla odporności gospodarza, stanu zapalnego i angiogenezy, jak i dla hemostazy. Istnieją również wyraźne różnice hematologiczne pomiędzy płytkami krwi biorcy przedwcześnie urodzonego a płytkami krwi dawcy dorosłego. Układ hemostatyczny noworodka jest układem doskonale zrównoważonym, w którym różnice w funkcjonowaniu płytek krwi są równoważone przez względną nadkrzepliwość krwi noworodka. Noworodki mają krótszy czas krwawienia pomimo hiporeaktywności i zmniejszonej zdolności adhezyjnej płytek krwi. Równowaga ta może zostać zakłócona w przypadku transfuzji dorosłych płytek krwi, co może prowadzić do zwiększonej zakrzepicy.

Objętość transfuzji płytek krwi u noworodków opiera się na wieloletniej praktyce historycznej. Objętości podawanej transfuzji płytek krwi noworodkom są duże w stosunku do masy ciała biorcy w porównaniu z objętościami osób dorosłych i nie były oceniane w randomizowanym badaniu. Standardowa objętość transfuzji płytek krwi (15 ml/kg, w zakresie 10-20 ml/kg) reprezentuje praktykę noworodkową sięgającą kilkudziesięciu lat. Te objętości/dawki nie mają podstaw dowodowych, a dawka porównawcza płytek krwi w przeliczeniu na masę ciała znacznie przekracza dawki rutynowo stosowane u dorosłych. Niekrwawiącym dorosłym zwykle przetacza się maksymalnie jeden pakiet płytek krwi na epizod transfuzji, w związku z czym otrzymują około 2–6 ml/kg objętości transfuzji płytek krwi, w zależności od objętości opakowania, specyfikacji i masy ciała biorcy. Przytacza się, że objętość transfuzji płytek krwi u noworodków wynosząca 10–15 ml/kg zwiększa liczbę płytek krwi u niemowlęcia o około 100 x 10^9/l w ciągu 12 godzin od transfuzji. Dlatego też przyrost płytek krwi u noworodków docelowy w rutynowej praktyce klinicznej znacznie przewyższa przyrost docelowy u dorosłych pacjentów (15-25x10^9/l). Zmniejszona objętość/dawka może potencjalnie mieć mniej szkodliwy wpływ na dzieci, ale odwrotnie, może również zwiększyć liczbę otrzymywanych transfuzji płytek krwi i narażenie dawcy płytek krwi.

Hipoteza próbna zakłada, że ​​zmniejszenie objętości transfuzji płytek krwi jest bezpieczne, bez zwiększania ryzyka powikłań z powodu krwawień i śmiertelności. Oceniona zostanie również całkowita objętość podanej transfuzji płytek krwi i liczba transfuzji płytek krwi, a także narażenie dawcy. Zmiany w poziomach markerów stanu zapalnego związane z zapaleniem noworodków zostaną ocenione przed i po (2 godziny 30 minut) transfuzji płytek krwi, aby pomóc określić patofizjologię potencjalnego uszkodzenia. Pobrana zostanie również próbka przetoczonego płytek krwi, co pozwoli określić zmienność związaną z dawcą. Dane pilotażowe wykazały różnice w zakresie wielu biomarkerów przed i po transfuzji płytek krwi, ze statystycznie istotnym wzrostem CXCL5, CD40 i TGF β. Znaczenie CXCL5, CD40 i TGF β polega na tym, że są one znanymi kluczowymi modulatorami zakrzepowo-zapalnymi uwalnianymi przez płytki krwi. Mogą nasilać istniejące stany zapalne, NEC, uszkodzenie płuc lub uszkodzenie istoty białej mózgu, co może potencjalnie wyjaśniać długoterminowe szkody wynikające z transfuzji płytek krwi u dzieci.

Inną możliwością jest to, że pewne cechy przetaczanych płytek krwi również powodują zachorowalność. Płytki krwi są heterogennym i niestandaryzowanym składnikiem podczas transfuzji. Liczba płytek krwi, objętość i wiek przechowywania poszczególnych dawców będą się różnić. Grupa krwi/zgodność może być również ważnym czynnikiem. Czynniki te zostaną zarejestrowane jako część wyników eksploracji.

Ważne jest, aby neonatolodzy i hematolodzy lepiej zrozumieli tę powszechną terapię noworodków, aby poprawić jej skuteczność i złagodzić potencjalne szkody. Jeżeli wyniki tego badania wykażą, że stosowanie transfuzji o mniejszej objętości zmniejsza ryzyko śmierci/poważnego krwawienia, zmiana ta będzie miała poważne konsekwencje dla praktyk transfuzji noworodków na całym świecie, potencjalnie wpływając na dużą populację bezbronnych wcześniaków.