Studie zum Vergleich des Blutplättchentransfusionsvolumens bei Frühgeborenen (PlaNeT-3)

Im Vereinigten Königreich und in Irland werden jedes Jahr fast 6.000 Babys mit einem Gewicht von weniger als 1.500 g geboren. Jeder Vierte hat niedrige Blutplättchen. Studien vor 2018 deuteten darauf hin, dass drei Viertel der Patienten mit schwerer Thrombozytopenie mindestens eine Blutplättchentransfusion erhalten würden, 98 % davon wurden prophylaktisch verabreicht. Ärzte transfundierten regelmäßig Blutplättchen an Babys mit niedrigen Blutplättchen, um Blutungen vorzubeugen. In dieser Bevölkerungsgruppe waren Blutplättchentransfusionen üblich, obwohl es keine Hinweise auf einen Nutzen gab. Die 2018 veröffentlichte PlaNeT-2/MATISSE-Studie (Platelets for Neonatal Transfusion-2/Managing Thrombocytopenia in a Special Subgroup) stellte die Gültigkeit dieser Praxis in Frage, als sie zeigte, dass die Verwendung einer niedrigeren Transfusionsschwelle von <25 x10^9/L im Vergleich zu <50 x10^9/L verhindert Mortalität/schwere Blutungen bei 7 von 100 Frühgeborenen mit Thrombozytopenie und bronchopulmonale Dysplasie bei 9 von 100.

Über die vollständigen hämostatischen und immunologischen Wirkungen von Blutplättchentransfusionen bei Frühgeborenen ist wenig bekannt und viele grundlegende Merkmale ihrer angemessenen Anwendung müssen noch ermittelt werden, da in vielen Bereichen der Transfusionspraxis bei Neugeborenen nur wenige randomisierte Studien vorliegen: Sind sie notwendig? Wann sollten Babys transfundiert werden? Obwohl Blutplättchen 10 % der transfundierten Blutbestandteile ausmachen, sind sie für 25–50 % der gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen verantwortlich, einschließlich einer transfusionsbedingten akuten Lungenschädigung (TRALI). Viele Neugeborene mit schwerer Thrombozytopenie sind bereits schwer krank, waren möglicherweise in der Gebärmutter einer Chorioamnionitis ausgesetzt oder leiden gleichzeitig an einem hyperinflammatorischen Zustand aufgrund von Komorbiditäten wie Sepsis, nekrotisierender Enterokolitis (NEC) und bronchopulmonaler Dysplasie. Es gibt Hinweise darauf, dass bei Säuglingen eine entscheidende und synergistische Wechselwirkung zwischen Infektion/Entzündung und Hypoxie-Ischämie besteht. Thrombozytentransfusionen wurden unabhängig voneinander mit einer Infektion bei kritisch kranken Patienten in Verbindung gebracht, entweder durch direkte Infektion (Lagerung bei Raumtemperatur) oder durch ihre Auswirkungen auf die Immunität. Entzündungen und die Produktion systemischer Zytokine können auch die zerebrovaskuläre Autoregulation stören und die Wahrscheinlichkeit einer Hirnverletzung erhöhen. Blutplättchen sind für die Immunität, Entzündung und Angiogenese des Wirts ebenso wichtig wie für die Blutstillung. Es gibt auch starke hämatologische Unterschiede zwischen Frühgeborenen-Empfängern und erwachsenen Blutplättchen-Spendern. Das hämostatische System des Neugeborenen ist ein fein ausbalanciertes System, bei dem Unterschiede in der Thrombozytenfunktion durch eine relative Hyperkoagulabilität des Blutes des Neugeborenen ausgeglichen werden. Neugeborene haben trotz der Hyporeaktivität und der verminderten Adhäsionsfähigkeit ihrer Blutplättchen kürzere Blutungszeiten. Dieses Gleichgewicht kann durch die Transfusion erwachsener Blutplättchen gestört werden, was möglicherweise zu einer erhöhten Thrombose führt.

Die Thrombozytentransfusionsvolumina bei Neugeborenen basieren auf einer langjährigen historischen Praxis. Die verabreichten Thrombozytentransfusionsvolumina bei Neugeborenen sind im Verhältnis zum Gewicht des Empfängers im Vergleich zu den Volumina bei Erwachsenen groß und wurden nicht in einer randomisierten Studie bewertet. Das Standard-Thrombozytentransfusionsvolumen (15 ml/kg, im Bereich von 10–20 ml/kg) entspricht der jahrzehntelangen Praxis bei Neugeborenen. Diese Volumina/Dosen entbehren jeglicher Evidenzbasis und die Vergleichsdosis an Blutplättchen im Verhältnis zum Körpergewicht übersteigt bei weitem die routinemäßig bei Erwachsenen verwendete Dosis. Nicht blutende Erwachsene erhalten in der Regel maximal eine Packung Blutplättchen pro Transfusionsepisode und erhalten daher je nach Packungsvolumen, Spezifikation und Empfängergewicht etwa 2–6 ml/kg Blutplättchen-Transfusionsvolumen. Es wurde angegeben, dass ein Thrombozytentransfusionsvolumen bei Neugeborenen von 10–15 ml/kg die Thrombozytenzahl eines Säuglings innerhalb von 12 Stunden nach der Transfusion um etwa 100 x 10^9/L erhöht. Daher überwiegen die in der klinischen Routinepraxis angestrebten Thrombozytenerhöhungen bei Neugeborenen die bei erwachsenen Patienten angestrebten Erhöhungen (15–25 x 10^9/l) bei weitem. Eine verringerte Menge/Dosis könnte möglicherweise weniger schädliche Auswirkungen auf Babys haben, könnte aber umgekehrt auch die Anzahl der erhaltenen Blutplättchentransfusionen und die Exposition der Blutplättchenspender erhöhen.

Die Versuchshypothese lautet, dass eine Verringerung des Blutplättchentransfusionsvolumens sicher ist, ohne das Morbiditätsrisiko aufgrund von Blutungen und Mortalität zu erhöhen. Das Gesamtvolumen der verabreichten Thrombozytentransfusionen und die Anzahl der Thrombozytentransfusionen sowie die Spenderexposition werden ebenfalls beurteilt. Veränderungen in den Konzentrationen von Entzündungsmarkern, die an neonatalen Entzündungen beteiligt sind, werden vor und nach (2 Stunden und 30 Minuten) der Thrombozytentransfusion beurteilt, um die Pathophysiologie potenzieller Schäden zu bestimmen. Außerdem wird eine Blutplättchentransfusatprobe entnommen, die Aufschluss über spenderbedingte Abweichungen gibt. Die Pilotdaten zeigten Unterschiede vor und nach der Blutplättchentransfusion bei zahlreichen Biomarkern, mit einem statistisch signifikanten Anstieg von CXCL5, CD40 und TGF β. Die Bedeutung von CXCL5, CD40 und TGF β besteht darin, dass sie als wichtige thromboinflammatorische Modulatoren bekannt sind, die von Blutplättchen freigesetzt werden. Sie könnten bestehende Entzündungen, NEC, Lungenverletzungen oder Verletzungen der weißen Gehirnsubstanz verstärken, was allesamt möglicherweise die Langzeitschäden durch Blutplättchentransfusionen bei Babys erklären könnte.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass einige Merkmale der transfundierten Blutplättchen ebenfalls zu Morbidität führen. Blutplättchen sind heterogene und nicht standardisierte Bestandteile bei der Transfusion. Die Anzahl der Blutplättchen, das Volumen und das Lagerungsalter der einzelnen Spenden variieren. Auch die Blutgruppe/Kompatibilität kann ein wichtiger Faktor sein. Diese Faktoren werden im Rahmen der Sondierungsergebnisse erfasst.

Es ist wichtig, dass Neonatologen und Hämatologen diese gängige Neugeborenentherapie besser verstehen, um ihre Wirksamkeit zu verbessern und mögliche Schäden abzumildern. Wenn diese Forschungsergebnisse zeigen, dass die Verwendung einer Transfusion mit geringerem Volumen das Risiko von Todesfällen/schweren Blutungen verringert, wird diese Änderung erhebliche Auswirkungen auf die Transfusionspraktiken bei Neugeborenen auf internationaler Ebene haben und möglicherweise eine große Population gefährdeter Frühgeborener betreffen.