Исследование по сравнению объемов переливания тромбоцитов недоношенным детям (PlaNeT-3)

Ежегодно в Соединенном Королевстве (Великобритании) и Ирландии рождается почти 6000 детей с весом менее 1500 г. У каждого четвертого будет низкий уровень тромбоцитов. Исследования, проведенные до 2018 года, показали, что три четверти пациентов с тяжелой тромбоцитопенией получат хотя бы одно переливание тромбоцитов, 98% из них были назначены профилактически. Клиницисты регулярно переливали тромбоциты детям с низким уровнем тромбоцитов, чтобы попытаться предотвратить кровотечение, и практика переливания тромбоцитов в этой группе населения была обычным явлением, несмотря на отсутствие доказательств пользы. Исследование PlaNeT-2/MATISSE (Тромбоциты для неонатальной трансфузии-2/Управление тромбоцитопенией в специальной подгруппе), опубликованное в 2018 году, поставило под сомнение обоснованность этой практики, когда оно продемонстрировало, что использование более низкого порога переливания <25 x10^9/л по сравнению с <50 x10^9/л предотвращает смертность/большие кровотечения у 7 из 100 недоношенных детей с тромбоцитопенией и бронхолегочной дисплазией у 9 из 100.

Мало что известно о полном гемостатическом и иммунологическом эффекте переливания тромбоцитов у недоношенных детей, и еще предстоит установить многие основные особенности их надлежащего использования, учитывая нехватку рандомизированных исследований во многих областях неонатальной практики переливания крови: необходимы ли они; когда следует переливать младенцев? Хотя тромбоциты составляют 10% переливаемых компонентов крови, они ответственны за 25-50% зарегистрированных серьезных побочных реакций, включая острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI). Многие новорожденные с тяжелой тромбоцитопенией уже находятся в критическом состоянии, возможно, перенесли хориоамнионит внутриутробно или имеют сопутствующее гипервоспалительное состояние из-за сопутствующих заболеваний, таких как сепсис, некротизирующий энтероколит (НЭК) и бронхолегочная дисплазия. Фактические данные показали, что у младенцев существует критическое и синергическое взаимодействие между инфекцией/воспалением и гипоксией-ишемией. Переливание тромбоцитов независимо связано с инфицированием пациентов в критическом состоянии либо в результате прямого заражения (хранящихся при комнатной температуре), либо в результате их воздействия на иммунитет. Воспаление и выработка системных цитокинов также могут нарушать ауторегуляцию сосудов головного мозга, увеличивая вероятность повреждения головного мозга. Тромбоциты так же важны для иммунитета хозяина, воспаления и ангиогенеза, как и для гемостаза. Существуют также резкие гематологические различия между тромбоцитами недоношенных реципиентов и взрослых доноров. Неонатальная система гемостаза представляет собой тонко сбалансированную систему, в которой различия в функции тромбоцитов уравновешиваются относительной гиперкоагуляцией неонатальной крови. У новорожденных наблюдается более короткое время кровотечения, несмотря на гипореактивность и снижение адгезионной способности тромбоцитов. Этот баланс может быть нарушен при переливании взрослых тромбоцитов, что потенциально может привести к увеличению тромбоза.

Объемы переливания неонатальных тромбоцитов основаны на давней исторической практике. Объемы переливания тромбоцитов новорожденным являются большими по отношению к весу реципиента по сравнению с объемами для взрослых и не оценивались в рандомизированных исследованиях. Стандартный объем переливания тромбоцитов (15 мл/кг, в диапазоне 10–20 мл/кг) соответствует неонатальной практике, насчитывающей несколько десятилетий. Эти объемы/дозы не имеют доказательной базы, а сравнительные дозы тромбоцитов по массе тела значительно превышают дозы, обычно используемые у взрослых. Взрослым без кровотечения обычно переливают максимум одну упаковку тромбоцитов за один эпизод переливания, и поэтому они получают объем переливания тромбоцитов примерно 2–6 мл/кг в зависимости от объема упаковки, спецификации и веса реципиента. Объем переливания неонатальных тромбоцитов 10–15 мл/кг приводит к увеличению количества тромбоцитов у младенца примерно на 100x10^9/л в течение 12 часов после переливания. Таким образом, увеличение количества тромбоцитов у новорожденных, целевое в рутинной клинической практике, значительно превышает целевое увеличение тромбоцитов у взрослых пациентов (15-25x10^9/л). Уменьшение объема/дозы потенциально может оказать менее вредное воздействие на младенцев, но, наоборот, может также увеличить количество получаемых переливаний тромбоцитов и воздействие доноров тромбоцитов.

Гипотеза исследования заключается в том, что снижение объема переливания тромбоцитов безопасно и не увеличивает риск заболеваемости кровотечением и смертности. Также будет оцениваться общий объем переливания тромбоцитов и количество переливаний тромбоцитов, а также воздействие на доноров. Изменения уровней воспалительных маркеров, участвующих в неонатальном воспалении, будут оцениваться до и после (2 часа 30 минут) переливания тромбоцитов, чтобы помочь определить патофизиологию потенциального вреда. Также будет взят образец трансфузата тромбоцитов, который даст представление о вариациях, связанных с донором. Пилотные данные продемонстрировали различия по многочисленным биомаркерам до и после переливания тромбоцитов со статистически значимым увеличением CXCL5, CD40 и TGF β. Значение CXCL5, CD40 и TGF β заключается в том, что они являются известными ключевыми тромбовоспалительными модуляторами, высвобождаемыми тромбоцитами. Они могут потенцировать существующее воспаление, НЭК, повреждение легких или повреждение белого вещества головного мозга, что потенциально может объяснить долгосрочный вред от переливания тромбоцитов у младенцев.

Другая возможность заключается в том, что некоторые характеристики переливаемых тромбоцитов также вызывают заболеваемость. Тромбоциты являются гетерогенными и нестандартизированными компонентами при переливании. Будет наблюдаться вариабельность количества тромбоцитов, объема и срока хранения индивидуальных донаций. Группа крови/совместимость также могут быть важным фактором. Эти факторы будут зафиксированы как часть исследовательских результатов.

Важно, чтобы неонатологи и гематологи лучше понимали эту распространенную неонатальную терапию, чтобы повысить ее эффективность и снизить потенциальный вред. Если результаты этого исследования покажут, что использование переливания меньшего объема снижает вероятность смерти/большого кровотечения, это изменение будет иметь серьезные последствия для практики неонатального переливания крови во всем мире, что потенциально может повлиять на большую популяцию уязвимых недоношенных детей.