Onderzoek ter vergelijking van bloedplaatjestransfusievolumes bij premature baby's (PlaNeT-3)

Jaarlijks worden er in het Verenigd Koninkrijk (VK) en Ierland bijna 6000 baby’s geboren die minder dan 1500 gram wegen. Eén op de vier zal een laag aantal bloedplaatjes hebben. Studies vóór 2018 suggereerden dat driekwart van de mensen met ernstige trombocytopenie ten minste één bloedplaatjestransfusie zou krijgen, waarvan 98% profylactisch. Artsen gaven baby's met een laag aantal bloedplaatjes regelmatig bloedplaatjes om bloedingen te voorkomen. In deze populatie was de praktijk van bloedplaatjestransfusie gebruikelijk, ondanks dat er geen bewijs van voordeel was. De PlaNeT-2/MATISSE-studie (Platelets for Neonatal Transfusion-2/Managing Thrombocytopenia in a Special Subgroup), gepubliceerd in 2018, trok de geldigheid van deze praktijk in twijfel toen bleek dat het gebruik van een lagere transfusiedrempel van <25 x10^9/L vergeleken met <50 x10^9/L voorkomt het sterfte/ernstige bloedingen bij 7 van de 100 premature baby's met trombocytopenie, en bronchopulmonale dysplasie bij 9 van de 100.

Er is weinig bekend over de volledige hemostatische en immunologische effecten van bloedplaatjestransfusies bij premature baby's en er moeten nog veel basiskenmerken van het juiste gebruik ervan worden vastgesteld, gezien het gebrek aan gerandomiseerde onderzoeken op veel gebieden van de neonatale transfusiepraktijk: zijn ze noodzakelijk; Wanneer moeten baby's een transfusie krijgen? Hoewel bloedplaatjes 10% van de getransfundeerde bloedbestanddelen uitmaken, zijn ze verantwoordelijk voor 25-50% van de gerapporteerde ernstige bijwerkingen, waaronder transfusiegerelateerd acuut longletsel (TRALI). Veel neonaten met ernstige trombocytopenie zijn al ernstig ziek, zijn mogelijk blootgesteld aan chorioamnionitis in de baarmoeder, of hebben een gelijktijdig bestaande hyperinflammatoire toestand als gevolg van comorbiditeiten zoals sepsis, necrotiserende enterocolitis (NEC) en bronchopulmonale dysplasie. Er zijn aanwijzingen dat er bij baby's een kritische en synergetische interactie bestaat tussen infectie/ontsteking en hypoxie-ischemie. Transfusies van bloedplaatjes zijn onafhankelijk in verband gebracht met infectie bij ernstig zieke patiënten, hetzij via directe infectie (bewaard bij kamertemperatuur) of via hun effecten op de immuniteit. Ontsteking en de productie van systemische cytokines kunnen ook de cerebrovasculaire autoregulatie verstoren, waardoor de kans op hersenletsel toeneemt. Bloedplaatjes zijn net zo belangrijk voor de immuniteit, ontsteking en angiogenese van de gastheer als voor de hemostase. Er zijn ook grote hematologische verschillen tussen premature ontvangers en volwassen donorbloedplaatjes. Het neonatale hemostatische systeem is een fijn uitgebalanceerd systeem, waarbij verschillen in de functie van bloedplaatjes worden gecompenseerd door een relatieve hypercoagulabiliteit van neonataal bloed. Neonaten hebben kortere bloedingstijden ondanks de hyporeactiviteit en het verminderde adhesievermogen van hun bloedplaatjes. Dit evenwicht kan worden verstoord wanneer volwassen bloedplaatjes worden getransfundeerd, wat mogelijk kan leiden tot een toename van trombose.

Neonatale bloedplaatjestransfusievolumes zijn gebaseerd op een al lang bestaande historische praktijk. De toegediende volumes bloedplaatjestransfusies bij pasgeborenen zijn groot in verhouding tot het gewicht van de ontvanger in vergelijking met de volumes bij volwassenen en zijn niet beoordeeld in een gerandomiseerde studie. Het standaard bloedplaatjestransfusievolume (15 ml/kg, binnen het bereik van 10-20 ml/kg) vertegenwoordigt de neonatale praktijk die al tientallen jaren teruggaat. Er is geen bewijs voor deze volumes/doses en de vergelijkende dosis bloedplaatjes voor lichaamsgewicht overtreft ruimschoots de dosis die routinematig bij volwassenen wordt gebruikt. Niet-bloedende volwassenen krijgen doorgaans maximaal één pakje bloedplaatjes per transfusie-episode toegediend en ontvangen daarom ongeveer 2 - 6 ml/kg bloedplaatjestransfusievolumes, afhankelijk van het verpakkingsvolume, de specificatie en het gewicht van de ontvanger. Er wordt beweerd dat een neonatal bloedplaatjestransfusievolume van 10-15 ml/kg het aantal bloedplaatjes bij een zuigeling binnen 12 uur na de transfusie met ongeveer 100x10^9/l verhoogt. Daarom wegen de toenames in neonatale bloedplaatjes die in de routinematige klinische praktijk worden nagestreefd ruimschoots op tegen de verhogingen die bij volwassen patiënten worden nagestreefd (15-25x10^9/l). Een lager volume/dosis zou mogelijk een minder schadelijk effect op baby's kunnen hebben, maar zou omgekeerd ook het aantal ontvangen bloedplaatjestransfusies en de blootstelling aan bloedplaatjesdonoren kunnen verhogen.

De onderzoekshypothese is dat het verlagen van het aantal bloedplaatjestransfusies veilig is zonder het risico op morbiditeit als gevolg van bloedingen en mortaliteit te vergroten. Het totale volume van de toegediende bloedplaatjestransfusies en het aantal bloedplaatjestransfusies zullen ook worden beoordeeld, evenals de blootstelling van de donor. Veranderingen in de niveaus van ontstekingsmarkers die betrokken zijn bij neonatale ontstekingen zullen vóór en na (2 uur en 30 minuten) bloedplaatjestransfusie worden beoordeeld om de pathofysiologie van mogelijke schade te helpen bepalen. Er zal ook een monster bloedplaatjestransfusaat worden genomen, wat een indicatie zal geven van de donorgerelateerde variatie. De pilotgegevens lieten verschillen zien vóór en na bloedplaatjestransfusie in talrijke biomarkers, met een statistisch significante toename in CXCL5, CD40 en TGF β. Het belang van CXCL5, CD40 en TGF β is dat het bekende belangrijke trombo-inflammatoire modulatoren zijn die vrijkomen door bloedplaatjes. Ze zouden bestaande ontstekingen, NEC, longschade of hersenschade aan de witte stof kunnen versterken, wat allemaal mogelijk de schade op lange termijn als gevolg van bloedplaatjestransfusie bij baby's zou kunnen verklaren.

Een andere mogelijkheid is dat sommige kenmerken van de getransfundeerde bloedplaatjes ook tot morbiditeit leiden. Bloedplaatjes zijn heterogene en niet-gestandaardiseerde componenten bij transfusie. Er zal variatie zijn in het aantal bloedplaatjes, het volume en de bewaarleeftijd van individuele donaties. Bloedgroep/compatibiliteit kan ook een belangrijke factor zijn. Deze factoren zullen worden vastgelegd als onderdeel van de verkenningsresultaten.

Het is belangrijk dat neonatologen en hematologen deze veel voorkomende neonatale therapie beter begrijpen om de werkzaamheid ervan te verbeteren en mogelijke schade te beperken. Als deze onderzoeksresultaten aantonen dat het gebruik van transfusies met een lager volume de kans op overlijden/ernstige bloedingen verkleint, zal deze verandering grote implicaties hebben voor de neonatale transfusiepraktijken die internationaal mogelijk een grote populatie van kwetsbare premature baby's treffen.