Cadonilimab+ paklitaxel (vázaný na album) k léčbě pokročilého žaludečního adenokarcinomu s rezistencí na inhibitory PD-(L)1

Kritéria pro zařazení:

1. Být schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před provedením specifikovaného studijního postupu požadovaného pro studii.
2. Věk a pohlaví: ≥18 let a ≤75 let, muži i ženy.
3. Skóre fyzické zdatnosti organizace Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) bylo 0-1.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo adenokarcinom jícnové junkce (EGJ definovaný jako centrum nádoru do 5 cm od anatomického umístění kardie, jak je popsáno v Siewertově klasifikačním systému).
5. U pacientů, u kterých došlo k progresi nebo k intoleranci po předchozí léčbě režimem obsahujícím monoklonální protilátku PD-1/PD-L1, byla reakce na zmenšení nádoru hodnocena jako CR, PR nebo snížená SD (<0% snížení celkového průměru cílové léze oproti výchozí hodnotě podle na RECIST v 1.1) a přetrvával 4 měsíce nebo déle po léčbě monoklonální protilátkou PD-1/PD-L1 Pokud onemocnění progreduje během neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie nebo radikální chemoradioterapie nebo do 6 měsíců po ukončení poslední léčby, je považováno za léčené v první linii
6. Očekávané přežití ≥12 týdnů.
7. Podle RECIST v1.1 musí mít subjekty alespoň jednu měřitelnou lézi. U subjektů, které dříve podstoupily radioterapii, může být léze ošetřená zářením považována za cíl, pokud existuje objektivní důkaz významné progrese po radioterapii, pokud neexistuje žádná jiná alternativní cílová léze.
8. Od subjektů se požaduje, aby poskytli nejnovější archivované (nejméně 2 roky staré) a/nebo čerstvě získané vzorky nádorové tkáně a alespoň 3 nebarvená patologická sklíčka FFPE.
9. Funkce důležitých orgánů musí splňovat následující požadavky:

(1) Hematologický systém: počet neutrofilů≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček≥100×10^9/l; Hemoglobin ≥90 g/l; (2) Funkce jater: Sérový albumin≥28g/l; celkový bilirubin (TBI) ≤ 1,5 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT)≤3×ULN (nebo≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); Aspartátaminotransferáza (AST)≤2,5×ULN (nebo ≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); (3) Renální funkce: Vypočtená clearance kreatininu≥50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); Žena: CrCl = (140- věk v letech) × hmotnost v kg × 0,85 72 × sérový kreatinin v mg/dl

Muži: CrCl = (140- věk v letech) × hmotnost v kg × 1,00 72 × sérový kreatinin v mg/dl

Bílkoviny v moči 2+ nebo 24 hodin (h) kvantifikace bílkovin v moči <1,0g. (4) Funkce koagulace: Subjekty, které nedostávají antikoagulační terapii: INR nebo APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF)≥ 50 10. Fertilní ženy se musí podrobit těhotenskému testu z moči nebo séra do 3 dnů před prvním podáním dávky (pokud se výsledek těhotenského testu z moči nepotvrdí jako negativní, je vyžadován těhotenský test v séru na základě těhotenského výsledku z krve) a výsledek je negativní pokud fertilní žena není kastrovaná Subjekt musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu od screeningu a musí souhlasit s dalším používáním antikoncepční metody po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku; Zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s vyšetřovatelem.

11.Pokud má nesterilizovaný mužský subjekt sex s fertilní partnerkou, musí subjekt používat účinnou antikoncepční metodu od začátku screeningu až do 120. dne po poslední dávce; Zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s vyšetřovatelem.

12. Subjekty byly ochotné a schopné dodržet plán návštěv laboratorních testů protokolu léčby a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

Pacienti s kterýmkoli z následujících kritérií byli ze studie vyloučeni

1. Ostatní patologické typy potvrzené histopatologickým nebo cytologickým vyšetřením, jako je spinocelulární karcinom, nediferencovaný karcinom, neuroendokrinní karcinom a Smíšené patologické typy budou posuzovány podle hlavních složek, do skupiny lze zařadit složky adenokarcinomu potvrzené patologem z více než 70 %.
2. Účastníci měli jiné malignity do 3 let před zápisem. Subjekty s jinými malignitami, které byly vyléčeny lokální léčbou, jako je bazální nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku nebo karcinom prsu in situ, nejsou vyloučeny.
3. Poslední systémová protinádorová léčba zahrnující chemoterapii a radioterapii, imunoterapii, cílenou terapii (cílená léčba malými molekulami je do 2 týdnů před prvním podáním léku) a biologickou léčbu byla podána do 3 týdnů před prvním podáním léku; Paliativní lokální léčba necílových onemocnění a ložisek byla provedena do 2 týdnů před prvním podáním; Přijatá systémová nespecifická imunomodulační terapie (např. interleukin, interferon, thymosin atd.) během 2 týdnů před počátečním podáním; Během 2 týdnů před prvním podáním jste obdrželi čínskou bylinnou medicínu nebo patentovanou čínskou medicínu s protinádorovými indikacemi.
4. Dříve užívaná imunoterapie jiná než inhibitory PD-1/PD-L1, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (jako jsou protilátky anti-CTLA-4, protilátky anti-CD47, protilátky anti-SIRP-α, protilátky anti-LAG-3 atd.) , agonisté imunitního kontrolního bodu a terapie imunitními buňkami Jakákoli léčba zaměřená na imunitní mechanismus působení nádoru.
5. Taxoidy byly v minulosti používány v protinádorové léčbě (včetně chemoterapeutických léků, jako je paklitaxel a docetaxel).
6. Nadměrná exprese HER-2 (imunohistochemie 2+ a FISH+ a imunohistochemie 3+) neužívala anti-HER-2 terapii (včetně trastuzumabu aj.) v předchozí protinádorové léčbě.
7. Během předchozí léčby inhibitory PD-1/PD-L1 došlo k některé z následujících situací:

(1) V anamnéze se vyskytla irAE stupně 3 nebo vyšší (kromě irAE související s endosekrečním systémem) z léčby inhibitory PD-1/PD-L1, která vedla k trvalému přerušení léčby, imunitně podmíněné kardiotoxicitě 2. stupně nebo jakéhokoli stupně neurologické nebo oční irAE; (2)Před screeningem v této studii byli do studie přijati jedinci, kteří byli léčeni předchozími inhibitory PD-1/PD-L1 a nedosáhli úplné remise všech nežádoucích příhod nebo nedosáhli remise stupně 1, pokud jejich stav byla stabilní a asymptomatická s vhodnou alternativní terapií; (3) Předchozí nežádoucí příhody vyžadující imunosupresivní léčbu jinou než glukokortikoidy nebo opakující se nežádoucí příhody během předchozí imunoterapie vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy.

8. Lidé s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních dvou letech vyžadovalo systémovou léčbu (jako je léčba léky modifikujícími onemocnění, kortikosteroidy, imunosupresiva) a substituční terapií (jako je tyroxin, ostrůvky nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficience) nejsou považovány za systémovou léčbu.

9. Jedinci se známými aktivními nebo neléčenými metastázami v mozku, meningeálními metastázami, kompresí míchy nebo onemocněním pIA jsou přijati, pokud splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém: Asymptomatické po léčbě, radiologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní terapie (např. žádné nové nebo zvětšené metastázy v mozku) a systémová léčba glukokortikoidy a antikonvulziva byla přerušena po dobu nejméně 2 týdnů.

10. Přítomnost pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo peritoneálního výpotku s klinickými příznaky vyžadujícími diuretickou léčbu a/nebo opakovanou drenáž.

11. Klinicky významná gastrointestinální obstrukce, gastrointestinální perforace, intraperitoneální absces a tvorba píštěle se objevily během 6 měsíců před prvním podáním.

12. Přítomnost aktivních nebo recidivujících zánětlivých gastrointestinálních onemocnění (např. Crohnova choroba ulcerózní kolitida radiační enteritida hemoragická enteritida chronický průjem atd.) 13. Anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie a maligních arytmií, nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle definice New York Heart Association Functional Scale) nebo vaskulární onemocnění (jako je riziko ruptury) v 12 měsíců před prvním podáním aneuryzmata) nebo jiné poškození srdce, které může ovlivnit hodnocení bezpečnosti zkoumaného léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu).

14. Závažná infekce během 4 týdnů před počáteční dávkou, včetně, ale bez omezení na ně, komorbiditické sepse nebo těžké pneumonie, která vyžaduje hospitalizaci; Aktivní infekce, které dostaly systémovou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před počáteční dávkou (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C) 15. Subjekty se známou aktivní tuberkulózou (TB) a suspektní aktivní TB by měly být klinicky vyšetřeny pro vyloučení; Známá aktivní syfilisová infekce 16. Subjekty se současnou aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní s více než 1 000 kopiemi/ml (200 IU/ml) HBV-DNA nebo vyšší než spodní hranice detekce, podle toho, která je vyšší) musí během studie dostávat anti-HBV terapii léčba pacientů s hepatitidou B; Subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní protilátky proti HCV s hladinami HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).

17. Subjekty se současnou aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní s více než 1000 kopiemi/ml (200 IU/ml) HBV-DNA nebo vyššími než je spodní limit detekce, podle toho, která je vyšší) musí během léčby anti-HBV studijní léčbu pro pacienty s hepatitidou B; Subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní protilátky proti HCV s hladinami HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).

18. Historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk je známa. kritéria pro zařazení/vyloučení, s výjimkou ztráty vlasů u subjektů, u kterých se rozvine nevratná toxicita a neočekává se, že se zhorší po podání zkoumaného léku (např. ztráta sluchu) Po konzultaci mohou být subjekty zařazeny do studie dlouhodobé toxicity způsobené radiační terapií a do studie mohou být zahrnuti ti, kteří jsou zkoušejícím posouzeni jako neschopní se zotavit.

20. Známá alergie na jakoukoli složku jakéhokoli hodnoceného léku; V anamnéze je známa těžká přecitlivělost na jiné monoklonální protilátky.

21. Pokud byla živá nebo oslabená vakcína podána do 30 dnů před první dávkou, nebo pokud se plánuje podání živé nebo oslabené vakcíny během období studie, je povoleno použití inaktivované vakcíny.

22. Známá historie duševního onemocnění zneužívání návykových látek alkoholu nebo drog 23. Těhotné nebo kojící ženy 24. Přítomnost jakékoli minulé nebo současné abnormality v laboratorních testech pro léčbu onemocnění, která může zmást výsledky studie, ovlivnit plnou účast subjektu ve studii nebo že účast subjektu ve studii nemusí být nejlepší zájem.

25.Lokální nebo systémová onemocnění způsobená nezhoubnými nádory; Nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k nádoru, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití, jako jsou reakce podobné nádorové leukémii, projevy kachexie atd. 26. Jakýkoli stav, o kterém se výzkumník domnívá, že může způsobit subjektu podstoupit léčbu studovaným léčivem, abyste byli vystaveni riziku narušení hodnocení studovaného léčiva nebo ovlivnění interpretace výsledků studie.