Cadonilimab+paclitaxel (unido a albúmina) trata el adenocarcinoma gástrico avanzado con resistencia a los inhibidores de PD-(L)1

Criterios de inclusión:

1. Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito, el cual debe firmarse antes de realizar el procedimiento de estudio especificado y requerido para el estudio.
2. Edad y sexo: ≥18 años y≤75 años, tanto hombres como mujeres.
3. La puntuación de aptitud física de la Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) fue de 0-1.
4. Adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión esofagogástrica confirmado histológica o citológicamente irresecable o metastásico (EGG definida como el centro del tumor dentro de los 5 cm de la ubicación anatómica del cardias, como se describe en el sistema de clasificación de Siewert).
5. En los pacientes que progresaron o se volvieron intolerantes después de un tratamiento previo con un régimen que contenía anticuerpo monoclonal PD-1/PD-L1 se evaluó una respuesta de reducción del tumor como RC, PR o SD reducida (reducción <0% en el diámetro total de la lesión diana desde el inicio según según RECIST v 1.1) y persistió durante 4 meses o más después del tratamiento con anticuerpo monoclonal PD-1/PD-L1. Si la enfermedad progresa durante la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante o la quimiorradioterapia radical o dentro de los 6 meses posteriores al final del último tratamiento, es Se considera que ha recibido tratamiento de primera línea.
6. Supervivencia esperada ≥12 semanas.
7. Según RECIST v1.1, los sujetos deben tener al menos una lesión mensurable. Para los sujetos que han recibido radioterapia previamente, una lesión tratada con radiación puede considerarse un objetivo si existe evidencia objetiva de progresión significativa después de la radioterapia si no existe otra lesión objetivo alternativa.
8. Los sujetos deben proporcionar las muestras de tejido tumoral archivadas más recientes (de al menos 2 años de antigüedad) y/o recién obtenidas y al menos 3 portaobjetos patológicos FFPE sin teñir.
9. Las funciones de órganos importantes deben cumplir los siguientes requisitos:

(1) Sistema hematológico: recuento de neutrófilos ≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas ≥100×10^9/L; Hemoglobina≥90g/L; (2) Función hepática: albúmina sérica ≥28 g/l; Bilirrubina total (TBI) ≤1,5 ​​× LSN; Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × LSN (o ≤5 × LSN si hay metástasis hepáticas presentes); Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN (o ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas presentes); (3) Función renal: aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault); Mujer: CrCl = (140- edad en años) × peso en kg × 0,85 72 × creatinina sérica en mg/dL

Masculino: CrCl = (140- edad en años) × peso en kg × 1,00 72 × creatinina sérica en mg/dL

Proteína urinaria 2+ o 24 horas (h) cuantificación de proteína urinaria <1,0 g. (4) Función de coagulación: sujetos que no reciben tratamiento anticoagulante: INR o APTT ≤ 1,5 × LSN; (5) Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 10. Las mujeres fértiles deben someterse a una prueba de embarazo en orina o en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis (si el resultado de la prueba de embarazo en orina no se confirma como negativo, se requiere una prueba de embarazo en suero, según el resultado de embarazo en sangre), y el resultado es negativo. si la mujer fértil no está castrada, el sujeto debe estar tomando un método anticonceptivo altamente eficaz desde la selección y debe dar su consentimiento para el uso continuo del método anticonceptivo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; Se debe discutir con el investigador si se debe suspender la anticoncepción después de este momento.

11.Si un sujeto masculino no esterilizado tiene relaciones sexuales con una pareja femenina fértil, el sujeto debe utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el inicio del cribado hasta el día 120 después de la última dosis; Se debe discutir con el investigador si se debe suspender la anticoncepción después de este momento.

12. Los sujetos estaban dispuestos y eran capaces de cumplir con el cronograma de visitas a las pruebas de laboratorio del protocolo de tratamiento y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de los siguientes criterios fueron excluidos del estudio.

1. Otros tipos patológicos confirmados mediante examen histopatológico o citológico, como el carcinoma de células escamosas, el carcinoma indiferenciado, el carcinoma neuroendocrino y los tipos patológicos mixtos se juzgarán según los componentes principales; los componentes de adenocarcinoma confirmados por el patólogo en más del 70% pueden incluirse en el grupo.
2. Los participantes tenían otras neoplasias malignas en los 3 años anteriores a la inscripción. No se excluyen los sujetos con otras neoplasias malignas que se hayan curado mediante tratamiento local, como carcinoma de células escamosas basales o cutáneo, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino o carcinoma in situ de mama.
3. La última terapia antitumoral sistémica, que incluye quimioterapia y radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida (la terapia dirigida con moléculas pequeñas se realiza dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco) y terapia biológica, se recibió dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración del fármaco; El tratamiento local paliativo para enfermedades y focos no objetivo se realizó dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración; Recibió terapia inmunomoduladora sistémica no específica (p. ej., interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial; Recibió medicina herbaria china o medicina china patentada con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración.
4. Recibió previamente inmunoterapia distinta de los inhibidores de PD-1/PD-L1, incluidos inhibidores de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-CD47, anticuerpos anti-SIRP-α, anticuerpos anti-LAG-3, etc.) , agonistas de puntos de control inmunitarios y terapia con células inmunitarias Cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmunitario de acción tumoral.
5. Los taxoides se han utilizado en el pasado en terapias antitumorales (incluidos fármacos de quimioterapia como paclitaxel y docetaxel).
6. La sobreexpresión de HER-2 (inmunohistoquímica 2+ y FISH+, e inmunohistoquímica 3+) no utilizó terapia anti-HER-2 (incluido trastuzumab, etc.) en terapia antitumoral anterior.
7. Cualquiera de los siguientes ha ocurrido durante el tratamiento previo con inhibidores de PD-1/PD-L1:

(1) Ha habido antecedentes de irAE de grado 3 o superior (excluyendo irAE relacionados con el sistema endosecretor) debido a la terapia con inhibidores de PD-1/PD-L1 que resultó en la interrupción permanente de la terapia, cardiotoxicidad de grado 2 relacionada con el sistema inmunológico o cualquier grado de irAE neurológica u ocular; (2) Antes de la selección en este estudio, los sujetos que fueron tratados previamente con inhibidores de PD-1/PD-L1 y no tuvieron una remisión completa de todos los eventos adversos o no tuvieron una remisión al grado 1 fueron admitidos en el estudio si su condición estaba estable y asintomático con terapia alternativa adecuada; (3) Eventos adversos previos que requirieron terapia inmunosupresora distinta de los glucocorticoides o eventos adversos recurrentes durante una inmunoterapia previa que requirieron terapia con glucocorticoides sistémicos.

8. Personas con enfermedades autoinmunes activas que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos dos años (como tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, agentes inmunosupresores) y terapia de reemplazo (como tiroxina, islotes o terapia de reemplazo fisiológico con corticosteroides para las glándulas suprarrenales o insuficiencia pituitaria) no se consideran un tratamiento sistémico.

9. Los sujetos con metástasis cerebrales, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedad pIA activas o no tratadas conocidas son admitidos si cumplen con los siguientes requisitos y tienen lesiones mensurables fuera del sistema nervioso central: Asintomáticos después del tratamiento, radiológicamente estables durante al menos 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio (p. ej. sin metástasis cerebrales nuevas o agrandadas), y se ha suspendido el tratamiento con glucocorticoides y anticonvulsivos sistémicos durante al menos 2 semanas.

10. La presencia de derrame pleural, derrame pericárdico o derrame peritoneal con síntomas clínicos que requieran tratamiento diurético y/o drenaje repetido.

11. Se produjeron obstrucción gastrointestinal clínicamente significativa, perforación gastrointestinal, absceso intraperitoneal y formación de fístulas dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración.

12. La presencia de enfermedades gastrointestinales inflamatorias activas o recurrentes (p. ej. Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis por radiación, enteritis hemorrágica, diarrea crónica, etc.) 13. Antecedentes de miocarditis, miocardiopatía y arritmias malignas, angina de pecho inestable que requiere hospitalización, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (grado 2 o superior según lo define la escala funcional de la New York Heart Association) o enfermedad vascular (como riesgo de ruptura) en los 12 meses anteriores a la administración inicial Aneurismas), u otros daños cardíacos que puedan afectar la evaluación de seguridad del fármaco en investigación (p. ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).

14. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la dosis inicial, que incluyen, entre otras, sepsis comorbídica o neumonía grave que requiere hospitalización; Infecciones activas que hayan recibido terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la dosis inicial (excluyendo la terapia antiviral para la hepatitis B o C) 15. Los sujetos con tuberculosis (TB) activa conocida y sospecha de tuberculosis activa deben ser examinados clínicamente para su exclusión; Infección por sífilis activa conocida 16. Los sujetos con hepatitis B activa actual (HBsAg positivo con más de 1000 copias/ml (200 UI/ml) de ADN-VHB o superior al límite inferior de detección, el que sea mayor) deben recibir terapia anti-VHB durante el estudio. tratamiento para personas con hepatitis B; Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).

17. Los sujetos con hepatitis B activa actual (HBsAg positivo con más de 1000 copias/ml (200 UI/ml) de ADN-VHB o superior al límite inferior de detección, el que sea mayor) deben recibir terapia anti-VHB durante el tratamiento del estudio para personas con hepatitis B; Sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos contra el VHC positivos con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).

18. Se conoce el historial de alotrasplante de órganos y de alotrasplante de células madre hematopoyéticas. 19. No hay remisión de la toxicidad de la terapia antitumoral previa, definida como la toxicidad que no regresa al nivel especificado en NCI CTCAE Versión 5.0, nivel 0 o nivel 1, o en el criterios de inclusión/exclusión, excepto la pérdida de cabello en sujetos que desarrollan toxicidad irreversible y no se espera que se agrave después de la administración del fármaco en investigación (p. ej., pérdida de audición) Después de la consulta, los sujetos pueden ser incluidos en el estudio de la toxicidad a largo plazo causada por radioterapia, y aquellos que el investigador considere que no pueden recuperarse pueden incluirse en el estudio.

20. Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco en investigación; Hay antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.

21. Si se ha administrado una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o si se planea administrar una vacuna viva o atenuada durante el período del estudio, se permite el uso de vacunas inactivadas.

22. Historia conocida de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcohol o drogas 23. Mujeres embarazadas o lactantes 24. La presencia de cualquier anomalía pasada o actual en las pruebas de laboratorio para el tratamiento de una enfermedad que pueda confundir los resultados del estudio, afectar la participación total del sujeto en el estudio, o que la participación en el estudio pueda no ser la mejor para el sujeto. interés.

25.Enfermedades locales o sistémicas causadas por tumores no malignos; O enfermedad o síntomas secundarios al tumor que puedan conducir a mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacciones similares a la leucemia tumoral, manifestaciones de caquexia, etc. 26. Cualquier condición que el investigador crea que puede causar al sujeto. recibir el tratamiento con el fármaco del estudio corre el riesgo de interferir con la evaluación del fármaco del estudio o afectar la interpretación de los resultados del estudio.