Cadonilimab+ Paclitaxel (albuminegebonden) Behandel gevorderd maagadenocarcinoom met resistentie tegen PD-(L)1-remmers

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, die moet worden ondertekend voorafgaand aan het uitvoeren van de gespecificeerde onderzoeksprocedure die vereist is voor het onderzoek.
2. Leeftijd en geslacht: ≥18 jaar en≤75 jaar oud, zowel mannen als vrouwen.
3. De score voor fysieke fitheid van de Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) was 0-1.
4. Histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of adenocarcinoom van de oesofagogastrische junctie (EGJ gedefinieerd als het centrum van de tumor binnen 5 cm van de anatomische locatie van de cardia, zoals beschreven in het Siewert-classificatiesysteem).
5. Bij patiënten bij wie progressie is opgetreden of die intolerant zijn geworden na eerdere behandeling met een regime dat monoklonaal antilichaam PD-1/PD-L1 bevatte, werd een tumorkrimpreactie beoordeeld als CR, PR of verminderde SD (<0% reductie van de totale diameter van de doellaesie ten opzichte van de uitgangswaarde, volgens volgens RECIST v 1.1) en gedurende 4 maanden of langer aanhoudt na behandeling met PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam. Als de ziekte voortschrijdt tijdens neoadjuvante/adjuvante chemotherapie of radicale chemoradiotherapie of binnen 6 maanden na het einde van de laatste behandeling, is het geacht eerstelijnsbehandeling te hebben ondergaan
6. Verwachte overleving ≥12 weken.
7. Volgens RECIST v1.1 moeten proefpersonen ten minste één meetbare laesie hebben. Voor proefpersonen die eerder radiotherapie hebben gekregen, kan een met straling behandelde laesie als doelwit worden beschouwd als er objectief bewijs is van significante progressie na radiotherapie als er geen andere alternatieve doelwitlaesie is.
8. Proefpersonen moeten de meest recente gearchiveerde (ten minste 2 jaar oude) en/of vers verkregen tumorweefselmonsters en ten minste 3 ongekleurde FFPE-pathologische objectglaasjes overleggen.
9. De functies van belangrijke organen moeten aan de volgende eisen voldoen:

(1) Hematologisch systeem: aantal neutrofielen≥1,5×10^9/l; Aantal bloedplaatjes≥100×10^9/L; Hemoglobine≥90g/L; (2) Leverfunctie: serumalbumine≥28 g/l; Totaal bilirubine (TBI) ≤1,5×ULN; Alanineaminotransferase (ALT) ≤3×ULN (of ≤5×ULN als er levermetastasen aanwezig zijn); Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5×ULN (of ≤5×ULN als er levermetastasen aanwezig zijn); (3) Nierfunctie: Berekende creatinineklaring ≥50 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule); Vrouw: CrCl = (140-leeftijd in jaren) × gewicht in kg × 0,85 72 × serumcreatinine in mg/dl

Man: CrCl = (140-leeftijd in jaren) × gewicht in kg × 1,00 72 × serumcreatinine in mg/dl

Urine-eiwit 2+ of 24 uur (u) Kwantificering van urine-eiwit <1,0 g. (4) Stollingsfunctie: proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen: INR of APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Hartfunctie: ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF) ≥ 50 10. Vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten binnen 3 dagen vóór de eerste dosis een urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet negatief wordt bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist op basis van het bloedzwangerschapsresultaat) en het resultaat is negatief als de vruchtbare vrouwelijke proefpersoon niet gecastreerd is. De proefpersoon moet sinds de screening een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moet toestemming geven voor voortgezet gebruik van de anticonceptiemethode gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Of er na dit tijdstip moet worden gestopt met de anticonceptie, moet met de onderzoeker worden besproken.

11. Als een niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersoon seks heeft met een vruchtbare vrouwelijke partner, moet de proefpersoon een effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het begin van de screening tot de 120e dag na de laatste dosis; Of er na dit tijdstip moet worden gestopt met de anticonceptie, moet met de onderzoeker worden besproken.

12. De proefpersonen waren bereid en in staat zich te houden aan het schema voor het bezoeken van laboratoriumtests volgens het behandelprotocol en andere onderzoeksvereisten.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de volgende criteria werden uitgesloten van het onderzoek

1. Andere pathologische typen bevestigd door histopathologisch of cytologisch onderzoek, zoals plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, neuro-endocrien carcinoom en gemengde pathologische typen zullen worden beoordeeld op basis van de hoofdcomponenten. Door de patholoog bevestigde adenocarcinoomcomponenten kunnen voor meer dan 70% in de groep worden opgenomen
2. Deelnemers hadden binnen 3 jaar vóór inschrijving andere maligniteiten. Patiënten met andere maligniteiten die zijn genezen door lokale behandeling, zoals basaal of cutaan plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalskanker of carcinoma in situ van de borst, worden niet uitgesloten.
3. De laatste systemische antitumortherapie, waaronder chemotherapie en radiotherapie, immunotherapie, gerichte therapie (gerichte therapie met kleine moleculen vindt plaats binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het geneesmiddel) en biologische therapie, werd ontvangen binnen 3 weken vóór de eerste toediening van het geneesmiddel; Palliatieve lokale behandeling voor niet-doelziekten en foci werd binnen 2 weken vóór de eerste toediening uitgevoerd; Systemische niet-specifieke immuunmodulerende therapie heeft ontvangen (bijv. interleukine, interferon, thymosine, enz.) binnen 2 weken voorafgaand aan de initiële toediening; Binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening een Chinees kruidengeneesmiddel of een eigen Chinees medicijn met antitumorindicaties ontvangen.
4. Eerder ontvangen immunotherapie anders dan PD-1/PD-L1-remmers, waaronder immuuncheckpoint-remmers (zoals anti-CTLA-4-antilichamen, anti-CD47-antilichamen, anti-SIRP-α-antilichamen, anti-LAG-3-antilichamen, enz.) , immuuncheckpoint-agonisten en immuunceltherapie Elke behandeling die zich richt op het immuunmechanisme van tumorwerking.
5. Taxoïden zijn in het verleden gebruikt bij antitumortherapie (waaronder chemotherapiemedicijnen zoals paclitaxel en docetaxel).
6. Bij overexpressie van HER-2 (immunohistochemie 2+ en FISH+, en immunohistochemie 3+) werd bij eerdere antitumortherapie geen gebruik gemaakt van anti-HER-2-therapie (waaronder trastuzumab, enz.).
7. Tijdens een eerdere behandeling met PD-1/PD-L1-remmers is één van de volgende verschijnselen opgetreden:

(1) Er is een voorgeschiedenis geweest van irAE van graad 3 of hoger (met uitzondering van irAE gerelateerd aan het endosecretoire systeem) als gevolg van behandeling met PD-1/PD-L1-remmers die resulteerde in het definitief stopzetten van de behandeling, graad 2 immuungerelateerde cardiotoxiciteit, of enige graad van neurologische of oculaire irAE; (2) Voorafgaand aan de screening in dit onderzoek werden proefpersonen die waren behandeld met eerdere PD-1/PD-L1-remmers en die geen volledige remissie van alle bijwerkingen hadden of geen remissie naar graad 1 hadden, tot het onderzoek toegelaten als hun toestand was stabiel en asymptomatisch met passende alternatieve therapie; (3) Eerdere bijwerkingen waarvoor een andere immunosuppressieve behandeling dan glucocorticoïden nodig was, of terugkerende bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie waarvoor een systemische behandeling met glucocorticoïden nodig was.

8. Mensen met actieve auto-immuunziekten die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig hebben gehad (zoals behandeling met ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden, immunosuppressiva) en vervangingstherapie (zoals thyroxine, eilandjes of fysiologische corticosteroïdenvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet als een systemische behandeling beschouwd.

9. Personen met bekende actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of pIA-ziekte worden opgenomen als zij aan de volgende eisen voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben: Asymptomatisch na behandeling, radiologisch stabiel gedurende minimaal 4 weken vóór aanvang van de studietherapie (bijv. geen nieuwe of vergrote hersenmetastasen), en systemische behandeling met glucocorticoïden en anticonvulsiva zijn gedurende ten minste 2 weken stopgezet.

10. De aanwezigheid van pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie met klinische symptomen die behandeling met diuretica en/of herhaalde drainage vereisen.

11. Klinisch significante gastro-intestinale obstructie, gastro-intestinale perforatie, intraperitoneaal abces en fistelvorming traden op binnen 6 maanden vóór de eerste toediening.

12. De aanwezigheid van actieve of terugkerende inflammatoire gastro-intestinale ziekten (bijv. Ziekte van Crohn colitis ulcerosa bestraling enteritis hemorragische enteritis chronische diarree, enz.) 13. Voorgeschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie en kwaadaardige aritmieën, instabiele angina pectoris die ziekenhuisopname vereist, myocardinfarct, congestief hartfalen (graad 2 of hoger zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Scale), of vaatziekten (zoals risico op ruptuur) bij de 12 maanden voorafgaand aan de eerste toediening (aneurysmata) of andere hartbeschadiging die de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardischemie).

14. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de initiële dosering, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditische sepsis of ernstige longontsteking waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is; Actieve infecties die binnen 2 weken vóór de initiële dosering systemische anti-infectieuze therapie hebben gekregen (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C) 15. Patiënten met bekende actieve tuberculose (tbc) en vermoedelijke actieve tuberculose moeten klinisch worden gescreend op uitsluiting; Bekende actieve syfilisinfectie 16. Proefpersonen met een huidige actieve hepatitis B (HBsAg-positief met meer dan 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) HBV-DNA of hoger dan de onderste detectielimiet, welke van de twee hoger is) moeten tijdens het onderzoek anti-HBV-therapie krijgen behandeling voor mensen met hepatitis B; Actieve hepatitis C-patiënten (HCV-antilichaampositief met HCV-RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet).

17. Personen met een huidige actieve hepatitis B (HBsAg-positief met meer dan 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) HBV-DNA of hoger dan de onderste detectielimiet, welke van de twee het hoogst is) moeten tijdens de behandeling anti-HBV-therapie krijgen. de onderzoeksbehandeling voor mensen met hepatitis B; Actieve hepatitis C-patiënten (HCV-antilichaampositief met HCV-RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet).

18. De geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie is bekend. 19. Geen remissie van de toxiciteit van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als toxiciteit die niet terugkeert naar het niveau gespecificeerd in de NCI CTCAE versie 5.0, niveau 0 of niveau 1, of in de inclusie-/uitsluitingscriteria, behalve voor haarverlies bij proefpersonen die onomkeerbare toxiciteit ontwikkelen en waarvan niet wordt verwacht dat deze zal verergeren na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. gehoorverlies). Na overleg kunnen proefpersonen worden opgenomen in het onderzoek naar de veroorzaakte toxiciteit op de lange termijn door bestralingstherapie, en degenen van wie de onderzoeker oordeelt dat ze niet kunnen herstellen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

20. Bekende allergie voor enig bestanddeel van een onderzoeksgeneesmiddel; Er is een voorgeschiedenis bekend van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.

21. Als binnen 30 dagen vóór de eerste dosis een levend of verzwakt vaccin is toegediend, of als het de bedoeling is dat tijdens de onderzoeksperiode een levend of verzwakt vaccin wordt toegediend, is het gebruik van geïnactiveerd vaccin toegestaan.

22. Bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcohol of drugs 23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven 24. De aanwezigheid van enige vroegere of huidige afwijking in laboratoriumtests voor de behandeling van ziekten die de onderzoeksresultaten kunnen verwarren, de volledige deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, of die deelname aan het onderzoek mogelijk niet op zijn best is interesse.

25. Lokale of systemische ziekten veroorzaakt door niet-kwaadaardige tumoren; Of ziekte of symptomen die secundair zijn aan de tumor en die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de evaluatie van de overleving, zoals tumorleukemie-achtige reacties, manifestaties van cachexie, enz. 26. Elke aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deze de patiënt kan veroorzaken het risico lopen de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel te verstoren of de interpretatie van de onderzoeksresultaten te beïnvloeden.