Кадонилимаб + паклитаксел (связанный с альбумином) лечит прогрессирующую аденокарциному желудка с помощью резистентности к ингибиторам PD-(L)1

Критерии включения:

1. Уметь понимать и добровольно подписать письменное информированное согласие, которое должно быть подписано до выполнения указанной процедуры исследования, необходимой для исследования.
2. Возраст и пол: ≥18 лет и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины.
3. Оценка физической подготовленности Восточно-американского онкологического сообщества (ECOG) составила 0–1.
4. Гистологически или цитологически подтвержденная неоперабельная или метастатическая аденокарцинома желудка или аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода (EGJ определяется как центр опухоли в пределах 5 см от анатомического расположения кардии, как описано в системе классификации Siewert).
5. У пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование или непереносимость после предшествующего лечения режимом, содержащим моноклональные антитела PD-1/PD-L1, наблюдалась реакция уменьшения опухоли, оцениваемая как CR, PR или снижение SD (снижение общего диаметра целевого поражения <0% по сравнению с исходным уровнем в соответствии с к RECIST v 1.1) и сохранялись в течение 4 и более месяцев после лечения моноклональными антителами PD-1/PD-L1. Если заболевание прогрессирует во время неоадъювантной/адъювантной химиотерапии или радикальной химиолучевой терапии или в течение 6 месяцев после окончания последнего лечения, оно считается, что получил лечение первой линии
6. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель.
7. Согласно RECIST v1.1, у субъектов должно быть хотя бы одно измеримое поражение. Для субъектов, ранее получавших лучевую терапию, пораженный участок, подвергшийся лучевой терапии, можно считать мишенью, если есть объективные доказательства значительного прогрессирования после лучевой терапии, если нет другого альтернативного целевого поражения.
8. Субъекты должны предоставить самые последние архивные (не менее 2 лет) и/или свежеполученные образцы опухолевой ткани и как минимум 3 неокрашенных патологических предметных стекла FFPE.
9. Функции важных органов должны отвечать следующим требованиям:

(1) Гематологическая система: количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов≥100×10^9/л; Гемоглобин≥90 г/л; (2) Функция печени: сывороточный альбумин ≥28 г/л; Общий билирубин (ЧБИ)≤1,5×ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤3×ВГН (или ≤5×ВГН при наличии метастатов в печени); Аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤2,5×ВГН (или ≤5×ВГН, если присутствуют метастаты в печени); (3) Функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта); Женщины: CrCl = (140- возраст в годах) × вес в кг × 0,85 72 × креатинин сыворотки в мг/дл.

Мужчины: CrCl = (140- возраст в годах) × вес в кг × 1,00 72 × креатинин сыворотки в мг/дл.

Белок в моче 2+ или 24 часа (ч) при количественном определении белка в моче <1,0 г. (4) Функция свертывания крови: Субъекты, не получающие антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5×ВГН; (5) Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50,10. Субъекты женского пола с фертильностью должны пройти тест на беременность в моче или сыворотке крови в течение 3 дней до первой дозы (если результат теста на беременность в моче не подтвержден отрицательным, требуется тест на беременность в сыворотке на основании результата беременности в крови), и результат отрицательный. если фертильная женщина-субъект не кастрирована. Субъект должен использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должен дать согласие на продолжение использования метода контрацепции в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Следует обсудить с исследователем возможность прекращения контрацепции по истечении этого срока.

11. Если нестерилизованный субъект мужского пола занимается сексом с фертильной партнершей-женщиной, субъект должен использовать эффективный метод контрацепции с начала скрининга до 120-го дня после последней дозы; Следует обсудить с исследователем возможность прекращения контрацепции по истечении этого срока.

12. Субъекты были готовы и могли соблюдать график посещения лабораторных анализов протокола лечения и других требований исследования.

Критерий исключения:

Пациенты с любым из следующих критериев были исключены из исследования

1. Другие патологические типы, подтвержденные гистопатологическим или цитологическим исследованием, такие как плоскоклеточный рак, недифференцированный рак, нейроэндокринный рак и смешанные патологические типы, будут оцениваться по основным компонентам, в группу могут быть включены компоненты аденокарциномы, подтвержденные патологом более 70%.
2. У участников были другие злокачественные новообразования в течение 3 лет до включения в исследование. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями, излеченными местным лечением, такими как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или карцинома молочной железы in situ, не исключаются.
3. Последняя системная противоопухолевая терапия, включающая химиотерапию и лучевую терапию, иммунотерапию, таргетную терапию (маломолекулярная таргетная терапия – за 2 недели до первого введения препарата), биологическую терапию, была получена в течение 3 недель до первого введения препарата; Паллиативное местное лечение нецелевых заболеваний и очагов проводили в течение 2 недель до первого введения; Получали системную неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и т.д.) в течение 2 недель до первичного введения; Принимали китайские травяные лекарства или патентованные китайские лекарства с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первого приема.
4. Ранее полученная иммунотерапия, отличная от ингибиторов PD-1/PD-L1, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (такие как антитела анти-CTLA-4, антитела анти-CD47, антитела анти-SIRP-α, антитела анти-LAG-3 и т. д.) , агонисты иммунных контрольных точек и иммунноклеточная терапия. Любое лечение, направленное на иммунный механизм действия опухоли.
5. В прошлом таксоиды использовались в противоопухолевой терапии (включая химиотерапевтические препараты, такие как паклитаксел и доцетаксел).
6. Сверхэкспрессия HER-2 (иммуногистохимия 2+ и FISH+ и иммуногистохимия 3+) не использовала анти-HER-2-терапию (включая трастузумаб и т. д.) в предыдущей противоопухолевой терапии.
7. Во время предыдущего лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 возникло любое из следующих событий:

(1) В анамнезе имелся иНЭ 3-й степени или выше (исключая иНЭ, связанный с эндосекреторной системой) на фоне терапии ингибиторами PD-1/PD-L1, что привело к окончательному прекращению терапии, иммунозависимой кардиотоксичности 2-й степени или любой степени тяжести. неврологического или глазного иРАЭ; (2) До скрининга в этом исследовании субъекты, которые ранее лечились ингибиторами PD-1/PD-L1 и у которых не было полной ремиссии всех нежелательных явлений или не было ремиссии до 1 степени, были допущены к исследованию, если их состояние был стабильным и бессимптомным при соответствующей альтернативной терапии; (3) Предыдущие нежелательные явления, требующие терапии иммунодепрессантами, кроме глюкокортикоидов, или рецидивирующие нежелательные явления во время предшествующей иммунотерапии, требующие системной терапии глюкокортикоидами.

8. Люди с активными аутоиммунными заболеваниями, которым требовалось системное лечение в течение последних двух лет (например, лечение препаратами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами, иммунодепрессантами) и заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, островками или физиологическими кортикостероидами для надпочечников или гипофизарная недостаточность) не считаются системным лечением.

9. Субъекты с известными активными или нелечеными метастазами в головной мозг, метастазами в мозговые оболочки, сдавлением спинного мозга или заболеванием ПИА госпитализируются, если они соответствуют следующим требованиям и имеют измеримые поражения за пределами центральной нервной системы: Бессимптомно после лечения, радиологически стабильны в течение как минимум 4 недель. до начала исследуемой терапии (например, отсутствие новых или увеличенных метастазов в головной мозг), а системная терапия глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами прекращена как минимум на 2 недели.

10. Наличие плеврального выпота, перикардиального выпота или перитонеального выпота с клиническими симптомами, требующими лечения диуретиками и/или повторного дренирования.

11. Клинически значимая желудочно-кишечная непроходимость, перфорация желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшинный абсцесс и образование свища произошли в течение 6 месяцев до первого введения.

12. Наличие активных или рецидивирующих воспалительных заболеваний ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит, лучевой энтерит, геморрагический энтерит, хроническая диарея и др.) 13. Миокардит в анамнезе, кардиомиопатия и злокачественные аритмии, нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (2 степень или выше по функциональной шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или сосудистые заболевания (например, риск разрыва) у за 12 месяцев до первоначального введения, аневризмы) или другие поражения сердца, которые могут повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда).

14. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до первоначального введения дозы, включая, помимо прочего, коморбидитный сепсис или тяжелую пневмонию, требующую госпитализации; Активные инфекции, получившие системную противоинфекционную терапию в течение 2 недель до первоначального введения дозы (исключая противовирусную терапию гепатита В или С) 15. Субъекты с установленным активным туберкулезом (ТБ) и подозрением на активный туберкулез должны пройти клинический скрининг на предмет исключения; Известная активная инфекция сифилиса 16. Субъекты с текущим активным гепатитом B (HBsAg-положительный с более чем 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) ДНК HBV или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) должны получать терапию против HBV во время исследования. лечение больных гепатитом В; Субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).

17. Субъекты с текущим активным гепатитом B (HBsAg-положительный с более чем 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) ДНК HBV или выше нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что выше) должны получать терапию против HBV во время исследуемое лечение для больных гепатитом B; Субъекты с активным гепатитом С (положительные антитела к ВГС и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).

18. История аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток известна. 19. Отсутствие ремиссии токсичности от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемой как токсичность, не возвращающаяся к уровню, указанному в NCI CTCAE версии 5.0, уровне 0 или уровне 1, или в Критерии включения/исключения, за исключением выпадения волос у субъектов, у которых развивается необратимая токсичность и не ожидается ухудшения после приема исследуемого препарата (например, потеря слуха). После консультации субъекты могут быть включены в исследование долговременной токсичности, вызванной лучевой терапией, и в исследование могут быть включены те, кто, по мнению исследователя, не может выздороветь.

20.Известная аллергия на любой компонент любого исследуемого препарата; Известна тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам.

21. Если живая или аттенуированная вакцина была введена в течение 30 дней до первой дозы или если в период исследования планируется введение живой или аттенуированной вакцины, допускается использование инактивированной вакцины.

22.Известная история психических заболеваний, злоупотребление алкоголем или наркотиками. 23. Беременные или кормящие женщины 24. Наличие каких-либо прошлых или текущих отклонений в лабораторных тестах для лечения заболеваний, которые могут исказить результаты исследования, повлиять на полное участие субъекта в исследовании или что участие в исследовании может быть не лучшим для субъекта. интерес.

25.Местные или системные заболевания, вызванные доброкачественными опухолями; Или заболевание или симптомы, вторичные по отношению к опухоли, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости, такие как реакции, подобные опухолевому лейкозу, проявления кахексии и т. д. 26. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может вызвать у субъекта получать лечение исследуемым препаратом, чтобы иметь риск помешать оценке исследуемого препарата или повлиять на интерпретацию результатов исследования.