Cadonilimab+ Paclitaxel (Albumin-gebunden) behandelt fortgeschrittenes Magenadenokarzinom mit PD-(L)1-Inhibitor-Resistenz

Einschlusskriterien:

1. In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen, die vor der Durchführung des für die Studie erforderlichen festgelegten Studienverfahrens unterzeichnet werden muss.
2. Alter und Geschlecht: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
3. Der körperliche Fitnesswert der Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) betrug 0-1.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des ösophagogastrischen Übergangs (EGJ definiert als das Zentrum des Tumors innerhalb von 5 cm von der anatomischen Lage der Kardia, wie im Siewert-Klassifizierungssystem beschrieben).
5. Bei Patienten, bei denen nach vorheriger Behandlung mit einem Schema, das den monoklonalen PD-1/PD-L1-Antikörper enthielt, eine Krankheitsprogression auftrat oder eine Unverträglichkeit auftrat, kam es zu einer Tumorschrumpfungsreaktion, die als CR, PR oder verringerte SD (<0 % Reduzierung des Gesamtdurchmessers der Zielläsion gegenüber dem Ausgangswert) bewertet wurde gemäß RECIST v 1.1) und blieb nach der Behandlung mit dem monoklonalen PD-1/PD-L1-Antikörper 4 Monate oder länger bestehen. Wenn die Krankheit während einer neoadjuvanten/adjuvanten Chemotherapie oder radikalen Radiochemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der letzten Behandlung fortschreitet, ist dies der Fall Es wird davon ausgegangen, dass sie eine Erstbehandlung erhalten haben
6. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen.
7. Gemäß RECIST v1.1 müssen Probanden mindestens eine messbare Läsion aufweisen. Bei Probanden, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, kann eine strahlenbehandelte Läsion als Ziel angesehen werden, wenn es objektive Hinweise auf eine signifikante Progression nach der Strahlentherapie gibt und es keine andere alternative Zielläsion gibt.
8. Die Probanden müssen die neuesten archivierten (mindestens 2 Jahre alt) und/oder frisch entnommenen Tumorgewebeproben und mindestens 3 ungefärbte pathologische FFPE-Objektträger vorlegen.
9. Die Funktionen wichtiger Organe müssen folgende Anforderungen erfüllen:

(1) Hämatologisches System: Neutrophilenzahl ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl ≥ 100×10^9/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L; (2) Leberfunktion: Serumalbumin ≥ 28 g/L; Gesamtbilirubin (TBI) ≤ 1,5 × ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (oder ≤ 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); (3) Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel); Weiblich: CrCl = (140- Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 0,85 72 × Serumkreatinin in mg/dl

Männlich: CrCl = (140- Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 1,00 72 × Serumkreatinin in mg/dl

Harnprotein 2+ oder 24 Stunden (h) Urinproteinquantifizierung <1,0 g. (4) Gerinnungsfunktion: Probanden, die keine Antikoagulationstherapie erhalten: INR oder APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 10. Fruchtbare weibliche Probanden müssen sich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosierung einem Urin- oder Serumschwangerschaftstest unterziehen (wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt wird, ist ein Serumschwangerschaftstest auf der Grundlage des Blutschwangerschaftsergebnisses erforderlich) und das Ergebnis ist negativ wenn die fruchtbare weibliche Versuchsperson nicht kastriert ist. Die Versuchsperson muss seit dem Screening eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und der weiteren Anwendung der Verhütungsmethode für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen; Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden.

11.Wenn ein nicht sterilisierter männlicher Proband Sex mit einer fruchtbaren Partnerin hat, muss der Proband vom Beginn des Screenings bis zum 120. Tag nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit dem Prüfarzt besprochen werden.

12. Die Probanden waren bereit und in der Lage, den Zeitplan für Besuchsbehandlungsprotokolle, Labortests und andere Studienanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der folgenden Kriterien wurden von der Studie ausgeschlossen

1. Andere durch histopathologische oder zytologische Untersuchung bestätigte pathologische Typen, wie Plattenepithelkarzinome, undifferenziertes Karzinom, neuroendokrines Karzinom und gemischte pathologische Typen, werden anhand der Hauptkomponenten beurteilt. Vom Pathologen bestätigte Adenokarzinomkomponenten von mehr als 70 % können in die Gruppe aufgenommen werden
2. Die Teilnehmer hatten innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Erkrankungen. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die durch lokale Behandlung geheilt wurden, wie basaler oder kutaner Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs oder Karzinom in situ der Brust, sind nicht ausgeschlossen.
3. Die letzte systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie und Strahlentherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie (zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erfolgt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Arzneimittelverabreichung) und biologische Therapie, wurde innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Arzneimittelverabreichung erhalten; Eine palliative lokale Behandlung von Nichtzielerkrankungen und -herden wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung durchgeführt; innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymosin usw.) erhalten haben; Sie haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung chinesische Kräutermedizin oder proprietäre chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen erhalten.
4. Zuvor eine andere Immuntherapie als PD-1/PD-L1-Inhibitoren erhalten, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-CTLA-4-Antikörper, Anti-CD47-Antikörper, Anti-SIRP-α-Antikörper, Anti-LAG-3-Antikörper usw.) , Immun-Checkpoint-Agonisten und Immunzelltherapie Jede Behandlung, die auf den Immunmechanismus der Tumorwirkung abzielt.
5. Taxoide wurden in der Vergangenheit in der Antitumortherapie eingesetzt (einschließlich Chemotherapeutika wie Paclitaxel und Docetaxel).
6. Bei HER-2-Überexpression (Immunhistochemie 2+ und FISH+ und Immunhistochemie 3+) wurde in der vorherigen Antitumortherapie keine Anti-HER-2-Therapie (einschließlich Trastuzumab usw.) angewendet.
7. Während einer früheren Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren ist eines der folgenden Ereignisse aufgetreten:

(1) Es gab eine Vorgeschichte von irAE vom Grad 3 oder höher (mit Ausnahme von irAE im Zusammenhang mit dem endosekretorischen System) aufgrund einer PD-1/PD-L1-Inhibitor-Therapie, die zu einem dauerhaften Therapieabbruch, einer immunvermittelten Kardiotoxizität vom Grad 2 oder einem beliebigen Grad führte von neurologischen oder okularen irAE; (2) Vor dem Screening in dieser Studie wurden Probanden, die zuvor mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden und bei denen keine vollständige Remission aller unerwünschten Ereignisse oder keine Remission bis zum Grad 1 auftrat, in die Studie aufgenommen, sofern ihre Erkrankung nicht mehr bestand war stabil und asymptomatisch mit geeigneter alternativer Therapie; (3) Frühere unerwünschte Ereignisse, die eine andere immunsuppressive Therapie als Glukokortikoide erforderten, oder wiederkehrende unerwünschte Ereignisse während einer früheren Immuntherapie, die eine systemische Glukokortikoidtherapie erforderte.

8. Menschen mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung (z. B. Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden, Immunsuppressiva) und eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insel- oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Nebennierenerkrankungen) erforderten Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.

9. Patienten mit bekannten aktiven oder unbehandelten Hirnmetastasen, Meningealmetastasen, Rückenmarkskompression oder pIA-Erkrankung werden aufgenommen, wenn sie die folgenden Anforderungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufweisen: Asymptomatisch nach der Behandlung, radiologisch stabil für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie (z.B. keine neuen oder vergrößerten Hirnmetastasen) und die systemische Glukokortikoid- und Antikonvulsiva-Therapie wurde für mindestens 2 Wochen abgesetzt.

10. Das Vorliegen eines Pleuraergusses, Perikardergusses oder Peritonealergusses mit klinischen Symptomen, die eine diuretische Behandlung und/oder wiederholte Drainage erfordern.

11. Klinisch signifikante gastrointestinale Obstruktion, gastrointestinale Perforation, intraperitonealer Abszess und Fistelbildung traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auf.

12. Das Vorliegen aktiver oder wiederkehrender entzündlicher Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Strahlenenteritis, hämorrhagische Enteritis, chronischer Durchfall usw.) 13. Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie und bösartigen Arrhythmien, instabiler Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher gemäß Definition der New York Heart Association Functional Scale) oder Gefäßerkrankung (z. B. Rupturrisiko) in in den 12 Monaten vor der ersten Verabreichung (Aneurysmen) oder andere Herzschäden, die die Sicherheitsbewertung des Prüfpräparats beeinträchtigen können (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie).

14. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf komorbide Sepsis oder schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert; Aktive Infektionen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung eine systemische antiinfektiöse Therapie erhalten haben (ausgenommen antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder C) 15. Personen mit bekannter aktiver Tuberkulose (TB) und Verdacht auf aktive Tuberkulose sollten klinisch auf Ausschluss untersucht werden; Bekannte aktive Syphilis-Infektion 16. Probanden mit aktuell aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv mit mehr als 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) HBV-DNA oder höher als die untere Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) müssen während der Studie eine Anti-HBV-Therapie erhalten Behandlung von Menschen mit Hepatitis B; Aktive Hepatitis-C-Patienten (HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Nachweisgrenze).

17. Personen mit aktuell aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv mit mehr als 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) HBV-DNA oder höher als die untere Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) müssen währenddessen eine Anti-HBV-Therapie erhalten die Studienbehandlung für Menschen mit Hepatitis B; Aktive Hepatitis-C-Patienten (HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der unteren Nachweisgrenze).

18. Die Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen ist bekannt. 19. Keine Remission der Toxizität aufgrund einer vorherigen Antitumortherapie, definiert als Toxizität, die nicht auf das im NCI CTCAE Version 5.0, Level 0 oder Level 1 oder im angegebenen Niveau zurückkehrt Einschluss-/Ausschlusskriterien, mit Ausnahme von Haarausfall bei Probanden, die eine irreversible Toxizität entwickeln und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich nach der Verabreichung des Prüfpräparats verschlimmern (z. B. Hörverlust). Nach Rücksprache können Probanden in die Studie zur verursachten Langzeittoxizität einbezogen werden Patienten, die einer Strahlentherapie unterzogen wurden, und diejenigen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht in der Lage sind, sich zu erholen, können in die Studie einbezogen werden.

20. Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil eines Prüfpräparats; Es gibt eine bekannte Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern.

21. Wenn innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis ein Lebendimpfstoff oder ein abgeschwächter Impfstoff verabreicht wurde oder wenn die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Impfstoffs während des Studienzeitraums geplant ist, ist die Verwendung eines inaktivierten Impfstoffs zulässig.

22. Bekannte psychische Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkohol oder Drogen 23. Schwangere oder stillende Frauen 24. Das Vorliegen früherer oder aktueller Anomalien bei Labortests zur Behandlung von Krankheiten, die die Studienergebnisse verfälschen, die volle Teilnahme des Probanden an der Studie beeinträchtigen oder dazu führen können, dass die Teilnahme an der Studie möglicherweise nicht optimal für den Probanden ist Interesse.

25. Lokale oder systemische Erkrankungen, die durch nicht bösartige Tumoren verursacht werden; Oder Krankheiten oder Symptome, die infolge des Tumors auftreten und zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Bewertung des Überlebens führen können, wie z. B. tumorleukämieähnliche Reaktionen, Manifestationen von Kachexie usw das Risiko einer Beeinträchtigung der Bewertung des Studienmedikaments oder einer Beeinträchtigung der Interpretation der Studienergebnisse besteht.