Cadonilimab+ Paclitaxel (Albumin-bundet) Behandler avanceret gastrisk adenocarcinom med PD-(L)1-hæmmere-resistens

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykke, som skal underskrives inden udførelse af den specificerede undersøgelsesprocedure, der kræves for undersøgelsen.
2. Alder og køn: ≥18 år og ≤75 år, både mænd og kvinder.
3. Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) fysisk fitness-score var 0-1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk gastrisk adenocarcinom eller esophagogastric junction adenocarcinom (EGJ defineret som centrum af tumoren inden for 5 cm fra den anatomiske placering af cardia, som beskrevet i Siewert-klassifikationssystemet).
5. Patienter, der er udviklet eller blevet intolerante efter forudgående behandling med et regime indeholdende PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof, fik et tumorkrympningsrespons vurderet som CR, PR eller reduceret SD (<0 % reduktion i total mållæsionsdiameter fra baseline iht. til RECIST v 1.1) og varede i 4 måneder eller mere efter behandling med PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof Hvis sygdommen skrider frem under neoadjuverende/adjuverende kemoterapi eller radikal kemoradioterapi eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​sidste behandling, er det anses for at have modtaget førstelinjebehandling
6. Forventet overlevelse ≥12 uger.
7. Ifølge RECIST v1.1 skal forsøgspersoner have mindst én målbar læsion. For forsøgspersoner, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan en strålebehandlet læsion betragtes som et mål, hvis der er objektiv evidens for signifikant progression efter strålebehandling, hvis der ikke er en anden alternativ mållæsion.
8. Forsøgspersoner er forpligtet til at levere de seneste arkiverede (mindst 2 år gamle) og/eller frisk opnåede tumorvævsprøver og mindst 3 ufarvede patologiske FFPE-objektglas.
9. Funktionerne af vigtige organer skal opfylde følgende krav:

(1) Hæmatologisk system: Neutrofiltal≥1,5×10^9/L; Blodpladeantal≥100×10^9/L; Hæmoglobin≥90g/L; (2) Leverfunktion: Serumalbumin≥28g/L; Total bilirubin (TBI)≤1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT)≤3×ULN (eller≤5×ULN, hvis levermetastater er til stede); Aspartataminotransferase (AST)≤2,5×ULN (eller ≤5×ULN hvis levermetastater er til stede); (3) Nyrefunktion: Beregnet kreatininclearance≥50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen); Kvinde: CrCl = (140-alder i år) × vægt i kg × 0,85 72 × serumkreatinin i mg/dL

Mand: CrCl = (140-alder i år) × vægt i kg × 1,00 72 × serumkreatinin i mg/dL

Urinprotein 2+ eller 24 timer (h) urinproteinkvantificering<1,0g. (4) Koagulationsfunktion: Forsøgspersoner, der ikke modtager antikoagulationsbehandling: INR eller APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)≥ 50 10. Fertile kvindelige forsøgspersoner skal gennemgå en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosering (hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke bekræftes negativt, er serumgraviditetstest påkrævet, baseret på blodgraviditetsresultatet), og resultatet er negativt hvis den fertile kvindelige forsøgsperson ikke er kastreret. Forsøgspersonen skal være på en yderst effektiv præventionsmetode siden screeningen og skal give samtykke til fortsat brug af præventionsmetoden i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; Hvorvidt man skal stoppe prævention efter dette tidspunkt, bør diskuteres med investigator.

11.Hvis en usteriliseret mandlig forsøgsperson har sex med en fertil kvindelig partner, skal forsøgspersonen bruge en effektiv præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningen til den 120. dag efter den sidste dosis; Hvorvidt man skal stoppe prævention efter dette tidspunkt, bør diskuteres med investigator.

12. Forsøgspersonerne var villige og i stand til at overholde tidsplanen for besøgsprotokol for laboratorietests og andre undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med et af følgende kriterier blev udelukket fra undersøgelsen

1. Andre patologiske typer bekræftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøgelse, såsom planocellulært karcinom, udifferentieret karcinom, neuroendokrint karcinom og Blandede patologiske typer vil blive bedømt efter hovedkomponenterne, adenokarcinomkomponenter bekræftet af patologen større end 70% kan inkluderes i gruppen
2. Deltagerne havde andre maligniteter inden for 3 år før tilmelding. Personer med andre maligniteter, der er blevet helbredt ved lokal behandling, såsom basal eller kutan pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, livmoderhalskræft eller karcinom in situ i brystet, er ikke udelukket.
3. Den sidste systemiske antitumorbehandling, inklusive kemoterapi og strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi (målrettet terapi med små molekyler er inden for 2 uger før den første lægemiddeladministration) og biologisk terapi blev modtaget inden for 3 uger før den første lægemiddeladministration; Palliativ lokal behandling for ikke-målsygdomme og foci blev udført inden for 2 uger før den første administration; Modtog systemisk ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin osv.) inden for 2 uger før indledende administration; Modtaget kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin med antitumorindikationer inden for 2 uger før den første administration.
4. Tidligere modtaget anden immunterapi end PD-1/PD-L1-hæmmere, herunder immunkontrolpunkt-hæmmere (såsom anti-CTLA-4-antistoffer, anti-CD47-antistoffer, anti-SIRP-α-antistoffer, anti-LAG-3-antistoffer osv.) , immun checkpoint agonister og immuncelleterapi Enhver behandling rettet mod immunmekanismen for tumorvirkning.
5. Taxoider er tidligere blevet brugt i anti-tumorterapi (inklusive kemoterapimidler såsom paclitaxel og docetaxel).
6. HER-2-overekspression (immunhistokemi 2+ og FISH+ og immunhistokemi 3+) brugte ikke anti-HER-2-terapi (inklusive trastuzumab osv.) i tidligere antitumorbehandling.
7. Noget af følgende er opstået under tidligere behandling med PD-1/PD-L1-hæmmere:

(1)Der har været en historie med grad 3 eller højere irAE (eksklusive endosekretorisk system-relateret irAE) fra PD-1/PD-L1-hæmmerbehandling, som resulterede i permanent seponering af behandlingen, grad 2 immunrelateret kardiotoksicitet eller enhver grad af neurologisk eller okulær irAE; (2) Før screening i denne undersøgelse blev forsøgspersoner, der blev behandlet med tidligere PD-1/PD-L1-hæmmere og ikke havde fuldstændig remission af alle bivirkninger eller ikke havde remission til grad 1, optaget i undersøgelsen, hvis deres tilstand var stabil og asymptomatisk med passende alternativ terapi; (3)Tidligere bivirkninger, der kræver anden immunsuppressiv behandling end glukokortikoider, eller tilbagevendende bivirkninger under forudgående immunterapi, der kræver systemisk glukokortikoidbehandling.

8. Personer med aktive autoimmune sygdomme, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste to år (såsom behandling med sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider, immunsuppressive midler) og erstatningsterapi (såsom thyroxin, ø- eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi til binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en systemisk behandling.

9. Forsøgspersoner med kendte aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, rygmarvskompression eller pIA-sygdom indlægges, hvis de opfylder følgende krav og har målbare læsioner uden for centralnervesystemet: Asymptomatisk efter behandling, radiologisk stabil i mindst 4 uger før starten af ​​studieterapi (f.eks. ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser), og systemisk glukokortikoidbehandling og antikonvulsiv behandling er blevet afbrudt i mindst 2 uger.

10. Tilstedeværelsen af ​​pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion med kliniske symptomer, der kræver diuretikabehandling og/eller gentagen dræning.

11. Klinisk signifikant gastrointestinal obstruktion, gastrointestinal perforation, intraperitoneal absces og fisteldannelse forekom inden for 6 måneder før første administration.

12. Tilstedeværelsen af ​​aktive eller tilbagevendende inflammatoriske gastrointestinale sygdomme (f.eks. Crohns sygdom colitis ulcerosa stråling enteritis hæmoragisk enteritis kronisk diarré osv.) 13. Anamnese med myokarditis, kardiomyopati og maligne arytmier, ustabil angina pectoris, der kræver hospitalsindlæggelse, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (grad 2 eller højere som defineret af New York Heart Association Functional Scale) eller vaskulær sygdom (såsom risiko for ruptur) i de 12 måneder før indledende administration aneurismer) eller anden hjerteskade, der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​forsøgslægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi).

14. Alvorlig infektion inden for 4 uger før indledende dosering, inklusive men ikke begrænset til komorbiditisk sepsis eller svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse; Aktive infektioner, der har modtaget systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før initial dosering (eksklusive antiviral behandling for hepatitis B eller C) 15. Personer med kendt aktiv tuberkulose (TB) og mistænkt aktiv tuberkulose bør screenes klinisk for udelukkelse; Kendt aktiv syfilisinfektion 16. Forsøgspersoner med aktuel aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv med mere end 1000 kopier/ml (200 IE/ml) af HBV-DNA eller højere end den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere) skal modtage anti-HBV-behandling under undersøgelsen behandling for dem med hepatitis B; Aktive hepatitis C-personer (HCV-antistofpositivt med HCV-RNA-niveauer over den nedre detektionsgrænse).

17. Individer med aktuel aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv med mere end 1000 kopier/ml (200 IE/ml) af HBV-DNA eller højere end den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere) skal modtage anti-HBV-behandling under undersøgelsesbehandlingen for dem med hepatitis B; Aktive hepatitis C-personer (HCV-antistofpositivt med HCV-RNA-niveauer over den nedre detektionsgrænse).

18. Historien om allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er kendt 19. Ingen remission af toksicitet fra tidligere antitumorterapi, defineret som toksicitet, der ikke vender tilbage til det niveau, der er specificeret i NCI CTCAE Version 5.0, niveau 0 eller niveau 1, eller i inklusions-/eksklusionskriterier, bortset fra hårtab hos forsøgspersoner, der udvikler irreversibel toksicitet og ikke forventes at blive forværret efter administration af forsøgslægemidlet (f.eks. høretab) Efter konsultation kan forsøgspersoner inkluderes i undersøgelsen af ​​langtidstoksicitet forårsaget ved strålebehandling, og de, der af investigator vurderes at være ude af stand til at blive raske, kan indgå i undersøgelsen.

20.Kendt allergi over for enhver komponent af et forsøgslægemiddel; Der er en kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.

21.Hvis en levende eller svækket vaccine er blevet administreret inden for 30 dage før den første dosis, eller hvis en levende eller svækket vaccine er planlagt til at blive indgivet i undersøgelsesperioden, er inaktiveret vaccinebrug tilladt.

22.Kendt historie med psykisk sygdom stofmisbrug alkohol eller stoffer 23. Gravide eller ammende kvinder 24. Tilstedeværelsen af ​​tidligere eller nuværende abnormiteter i laboratorietest til behandling af sygdom, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne, påvirke forsøgspersonens fulde deltagelse i undersøgelsen, eller at deltagelse i undersøgelsen muligvis ikke er i forsøgspersonens bedste interesse.

25.Lokale eller systemiske sygdomme forårsaget af ikke-maligne tumorer; Eller sygdom eller symptomer sekundære til tumoren, som kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i vurderingen af ​​overlevelse, såsom tumorleukæmi-lignende reaktioner, manifestationer af kakeksi osv. 26. Enhver tilstand, som efterforskeren mener kan forårsage forsøgspersonen at modtage undersøgelseslægemidlet for at være i risiko for at forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet eller påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.