Cadonilimabe + Paclitaxel (ligado à albumina) trata adenocarcinoma gástrico avançado com resistência a inibidores PD-(L)1

Critério de inclusão:

1. Ser capaz de compreender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito, que deve ser assinado antes de realizar o procedimento de estudo especificado necessário para o estudo.
2. Idade e sexo: ≥18 anos e ≤75 anos, tanto homens como mulheres.
3. A pontuação de aptidão física do Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) foi de 0-1.
4. Adenocarcinoma gástrico irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou adenocarcinoma da junção esofagogástrica (EGJ definido como o centro do tumor dentro de 5 cm da localização anatômica da cárdia, conforme descrito no sistema de classificação Siewert).
5. Os pacientes que progrediram ou se tornaram intolerantes após tratamento prévio com um regime contendo anticorpo monoclonal PD-1/PD-L1 tiveram uma resposta de redução do tumor avaliada como CR, PR ou SD reduzido (<0% de redução no diâmetro total da lesão alvo em relação ao valor basal, de acordo com para RECIST v 1.1) e persistiu por 4 meses ou mais após o tratamento com anticorpo monoclonal PD-1/PD-L1 Se a doença progredir durante a quimioterapia neoadjuvante/adjuvante ou quimiorradioterapia radical ou dentro de 6 meses após o final do último tratamento, é considerado como tendo recebido tratamento de primeira linha
6. Sobrevida esperada ≥12 semanas.
7. De acordo com RECIST v1.1, os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável. Para indivíduos que receberam radioterapia anteriormente, uma lesão tratada com radiação pode ser considerada um alvo se houver evidência objetiva de progressão significativa após a radioterapia, se não houver outra lesão-alvo alternativa.
8. Os participantes são obrigados a fornecer as amostras de tecido tumoral arquivadas mais recentemente (com pelo menos 2 anos de idade) e/ou recém-obtidas e pelo menos 3 lâminas patológicas FFPE não coradas.
9. As funções de órgãos importantes devem atender aos seguintes requisitos:

(1) Sistema hematológico: contagem de neutrófilos≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas≥100×10^9/L; Hemoglobina≥90g/L; (2) Função hepática: Albumina sérica≥28g/L; Bilirrubina total (TBI)≤1,5×ULN; Alanina aminotransferase (ALT)≤3×ULN (ou≤5×ULN se houver metástases hepáticas); Aspartato aminotransferase (AST)≤2,5×ULN (ou≤5×ULN se houver metástases hepáticas); (3) Função renal: depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault); Feminino: CrCl = (140- idade em anos) × peso em kg × 0,85 72 × creatinina sérica em mg/dL

Masculino: CrCl = (140- idade em anos) × peso em kg × 1,00 72 × creatinina sérica em mg/dL

Proteína urinária 2+ ou 24 horas (h) quantificação de proteína urinária<1,0g. (4) Função de coagulação: Indivíduos que não recebem terapia anticoagulante: INR ou APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50 10. Indivíduos do sexo feminino férteis devem ser submetidos a um teste de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes da primeira dosagem (se o resultado do teste de gravidez de urina não for confirmado como negativo, o teste de gravidez de soro é necessário, com base no resultado de gravidez no sangue), e o resultado é negativo se a mulher fértil não for castrada O sujeito deve estar usando um método anticoncepcional altamente eficaz desde a triagem e deve consentir com o uso continuado do método anticoncepcional por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo; A interrupção da contracepção após esse período deve ser discutida com o investigador.

11.Se um sujeito do sexo masculino não esterilizado fizer sexo com uma parceira fértil, o sujeito deve usar um método contraceptivo eficaz desde o início da triagem até o 120º dia após a última dose; A interrupção da contracepção após esse período deve ser discutida com o investigador.

12. Os sujeitos estavam dispostos e eram capazes de cumprir o cronograma de visita aos testes laboratoriais do protocolo de tratamento e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos do estudo

1. Outros tipos patológicos confirmados por exame histopatológico ou citológico, como carcinoma espinocelular, carcinoma indiferenciado, carcinoma neuroendócrino e tipos patológicos mistos serão julgados de acordo com os componentes principais, componentes de adenocarcinoma confirmados pelo patologista maiores que 70% podem ser incluídos no grupo
2. Os participantes tiveram outras doenças malignas nos 3 anos anteriores à inscrição. Indivíduos com outras doenças malignas que foram curadas por tratamento local, como carcinoma espinocelular basal ou cutâneo, câncer superficial de bexiga, câncer cervical ou carcinoma in situ da mama, não são excluídos.
3. A última terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia e radioterapia, imunoterapia, terapia direcionada (a terapia direcionada a moléculas pequenas ocorre dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento) e terapia biológica, foi recebida dentro de 3 semanas antes da primeira administração do medicamento; O tratamento local paliativo para doenças e focos não-alvo foi realizado 2 semanas antes da primeira administração; Recebeu terapia imunomoduladora sistêmica inespecífica (por exemplo, interleucina, interferon, timosina, etc.) dentro de 2 semanas antes da administração inicial; Recebeu fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira administração。
4. Recebeu anteriormente imunoterapia diferente de inibidores de PD-1/PD-L1, incluindo inibidores de checkpoint imunológico (como anticorpos anti-CTLA-4, anticorpos anti-CD47, anticorpos anti-SIRP-α, anticorpos anti-LAG-3, etc.) , agonistas do ponto de controle imunológico e terapia com células imunológicas Qualquer tratamento direcionado ao mecanismo imunológico de ação tumoral.
5. Os taxóides foram usados ​​​​na terapia antitumoral no passado (incluindo medicamentos quimioterápicos como paclitaxel e docetaxel).
6. A superexpressão de HER-2 (imunohistoquímica 2+ e FISH+, e imunohistoquímica 3+) não utilizou terapia anti-HER-2 (incluindo trastuzumabe, etc.) em terapia antitumoral anterior.
7. Qualquer uma das seguintes situações ocorreu durante o tratamento anterior com inibidores PD-1/PD-L1:

(1) Houve um histórico de irAE de grau 3 ou superior (excluindo irAE relacionado ao sistema endossecretor) da terapia com inibidor PD-1/PD-L1 que resultou em descontinuação permanente da terapia, cardiotoxicidade imunomediada de grau 2 ou qualquer grau de irAE neurológica ou ocular; (2) Antes da triagem neste estudo, os indivíduos que foram tratados com inibidores PD-1/PD-L1 anteriores e não tiveram remissão completa de todos os eventos adversos ou não tiveram remissão para grau 1 foram admitidos no estudo se sua condição estava estável e assintomático com terapia alternativa apropriada; (3) Eventos adversos anteriores que requerem terapia imunossupressora diferente de glicocorticóides ou eventos adversos recorrentes durante imunoterapia anterior que requerem terapia sistêmica com glicocorticóides.

8. Pessoas com doenças autoimunes ativas que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos dois anos (como tratamento com medicamentos modificadores da doença, corticosteróides, agentes imunossupressores) e terapia de reposição (como tiroxina, ilhotas ou terapia fisiológica de reposição de corticosteróides para adrenal ou insuficiência hipofisária) não são considerados um tratamento sistêmico.

9. Indivíduos com metástases cerebrais ativas ou não tratadas conhecidas, metástases meníngeas, compressão da medula espinhal ou doença pIA são admitidos se atenderem aos seguintes requisitos e tiverem lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central: Assintomático após tratamento, radiologicamente estável por pelo menos 4 semanas antes do início da terapia do estudo (por ex. sem metástases cerebrais novas ou aumentadas) e a terapia sistêmica com glicocorticóides e anticonvulsivantes foi descontinuada por pelo menos 2 semanas.

10. A presença de derrame pleural, derrame pericárdico ou derrame peritoneal com sintomas clínicos que requerem tratamento diurético e/ou drenagem repetida.

11. Obstrução gastrointestinal clinicamente significativa, perfuração gastrointestinal, abscesso intraperitoneal e formação de fístula ocorreram 6 meses antes da primeira administração.

12. A presença de doenças gastrointestinais inflamatórias ativas ou recorrentes (por ex. Doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite por radiação, enterite hemorrágica, diarreia crônica, etc.) 13. História de miocardite, cardiomiopatia e arritmias malignas, angina de peito instável que requer hospitalização, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (grau 2 ou superior, conforme definido pela Escala Funcional da New York Heart Association) ou doença vascular (como risco de ruptura) em nos 12 meses anteriores à administração inicial Aneurismas) ou outros danos cardíacos que podem afetar a avaliação de segurança do medicamento experimental (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica).

14. Infecção grave nas 4 semanas anteriores à dosagem inicial, incluindo, mas não se limitando a sepse comórbida ou pneumonia grave que requer hospitalização; Infecções ativas que receberam terapia anti-infecciosa sistêmica nas 2 semanas anteriores à dosagem inicial (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C) 15. Indivíduos com tuberculose (TB) ativa conhecida e suspeita de TB ativa devem ser examinados clinicamente para exclusão; Infecção de sífilis ativa conhecida 16. Indivíduos com hepatite B ativa atual (HBsAg positivo com mais de 1.000 cópias /ml (200 UI/ml) de HBV-DNA ou superior ao limite inferior de detecção, o que for maior) são obrigados a receber terapia anti-HBV durante o estudo tratamento para pessoas com hepatite B; Indivíduos ativos com hepatite C (anticorpos HCV positivos com níveis de RNA-HCV acima do limite inferior de detecção).

17. Indivíduos com hepatite B ativa atual (HBsAg positivo com mais de 1.000 cópias /ml (200 UI/ml) de HBV-DNA ou superior ao limite inferior de detecção, o que for maior) são obrigados a receber terapia anti-HBV durante o tratamento do estudo para pessoas com hepatite B; Indivíduos ativos com hepatite C (anticorpos HCV positivos com níveis de RNA-HCV acima do limite inferior de detecção).

18. A história de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas é conhecida 19. Nenhuma remissão de toxicidade de terapia antitumoral anterior, definida como toxicidade que não retorna ao nível especificado no NCI CTCAE Versão 5.0, nível 0 ou nível 1, ou no critérios de inclusão/exclusão, exceto para perda de cabelo em indivíduos que desenvolvem toxicidade irreversível e não se espera que seja agravada após a administração do medicamento experimental (por exemplo, perda auditiva) Após consulta, os indivíduos podem ser incluídos no estudo de toxicidade a longo prazo causada por radioterapia, e aqueles que são considerados pelo investigador como incapazes de se recuperar podem ser incluídos no estudo.

20. Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer medicamento experimental; Existe uma história conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.

21.Se uma vacina viva ou atenuada tiver sido administrada dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou se uma vacina viva ou atenuada estiver planejada para ser administrada durante o período do estudo, o uso de vacina inativada é permitido.

22. História conhecida de doença mental, abuso de substâncias, álcool ou drogas 23. Mulheres grávidas ou lactantes 24. A presença de qualquer anormalidade passada ou atual em exames laboratoriais para tratamento de doenças que possa confundir os resultados do estudo, afetar a plena participação do sujeito no estudo, ou que a participação no estudo possa não ser da melhor maneira possível para o sujeito interesse.

25.Doenças locais ou sistêmicas causadas por tumores não malignos; Ou doença ou sintomas secundários ao tumor que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência, como reações semelhantes à leucemia tumoral, manifestações de caquexia, etc. 26. Qualquer condição que o investigador acredite que possa causar ao sujeito receber o tratamento medicamentoso do estudo corre o risco de interferir na avaliação do medicamento do estudo ou afetar a interpretação dos resultados do estudo。