Cadonilimab+ Paclitaxel (legato all'albumina) trattano l'adenocarcinoma gastrico avanzato con resistenza agli inibitori PD-(L)1

Criterio di inclusione:

1. Essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto, che deve essere firmato prima di eseguire la procedura di studio specificata richiesta per lo studio.
2. Età e sesso: ≥18 anni e ≤75 anni, sia uomini che donne.
3. Il punteggio di idoneità fisica dell'Eastern United States Cancer Collaborative (ECOG) era 0-1.
4. Adenocarcinoma gastrico non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente o adenocarcinoma della giunzione esofagogastrica (EGJ definito come il centro del tumore entro 5 cm dalla posizione anatomica del cardias, come descritto nel sistema di classificazione Siewert).
5. I pazienti che hanno progredito o sono diventati intolleranti dopo un precedente trattamento con un regime contenente anticorpo monoclonale PD-1/PD-L1 hanno avuto una risposta alla contrazione del tumore valutata come CR, PR o SD ridotta (riduzione <0% del diametro totale della lesione target rispetto al basale secondo secondo RECIST v 1.1) e persiste per 4 mesi o più dopo il trattamento con anticorpo monoclonale PD-1/PD-L1 Se la malattia progredisce durante la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o la chemioradioterapia radicale o entro 6 mesi dalla fine dell'ultimo trattamento, è considerati aver ricevuto un trattamento di prima linea
6. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.
7. Secondo RECIST v1.1, i soggetti devono avere almeno una lesione misurabile. Per i soggetti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia, una lesione trattata con radiazioni può essere considerata un bersaglio se esiste evidenza oggettiva di progressione significativa dopo la radioterapia e non esiste altra lesione bersaglio alternativa.
8. I soggetti sono tenuti a fornire i campioni di tessuto tumorale archiviati più recenti (almeno 2 anni fa) e/o appena ottenuti e almeno 3 vetrini patologici FFPE non colorati.
9. Le funzioni degli organi importanti devono soddisfare i seguenti requisiti:

(1) Sistema ematologico: conta dei neutrofili ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica≥100×10^9/L; Emoglobina≥90 g/l; (2) Funzionalità epatica: albumina sierica ≥ 28 g/l; Bilirubina totale (TBI) ≤ 1,5×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3×ULN (o ≤ 5×ULN se sono presenti metastati epatici); Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN (o ≤5×ULN se sono presenti metastati epatici); (3) Funzione renale: clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); Donne: CrCl = (140- età in anni) × peso in kg × 0,85 72 × creatinina sierica in mg/dL

Maschi: CrCl = (140- età in anni) × peso in kg × 1,00 72 × creatinina sierica in mg/dL

Proteine ​​urinarie 2+ o quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore (h) <1,0 g. (4) Funzione di coagulazione: soggetti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o APTT ≤ 1,5×ULN; (5) Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50 10. Le donne fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine o sul siero entro 3 giorni prima della prima dose (se il risultato del test di gravidanza sulle urine non è confermato negativo, è richiesto un test di gravidanza sul siero, in base al risultato di gravidanza sul sangue) e il risultato è negativo se il soggetto femminile fertile non è castrato Il soggetto deve assumere un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e deve acconsentire all'uso continuato del metodo contraccettivo per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; L'opportunità di interrompere la contraccezione dopo questo lasso di tempo deve essere discussa con lo sperimentatore.

11.Se un soggetto maschio non sterilizzato ha rapporti sessuali con una partner fertile, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace dall'inizio dello screening fino al 120° giorno successivo all'ultima dose; L'opportunità di interrompere la contraccezione dopo questo lasso di tempo deve essere discussa con lo sperimentatore.

12. I soggetti erano disposti e in grado di rispettare il programma delle visite, i test di laboratorio del protocollo di trattamento e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti criteri sono stati esclusi dallo studio

1. Altri tipi patologici confermati mediante esame istopatologico o citologico, come carcinoma a cellule squamose, carcinoma indifferenziato, carcinoma neuroendocrino e tipi patologici misti verranno giudicati in base alle componenti principali, nel gruppo possono essere incluse componenti di adenocarcinoma confermate dal patologo superiori al 70%
2. I partecipanti avevano altri tumori maligni entro 3 anni prima dell'arruolamento. Non sono esclusi i soggetti con altre neoplasie che sono state curate con trattamenti locali, come il carcinoma basocellulare o cutaneo a cellule squamose, il cancro superficiale della vescica, il cancro della cervice o il carcinoma in situ della mammella.
3. L'ultima terapia antitumorale sistemica, comprendente chemioterapia e radioterapia, immunoterapia, terapia mirata (la terapia mirata a piccole molecole viene effettuata entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco) e terapia biologica, è stata ricevuta entro 3 settimane prima della prima somministrazione del farmaco; Il trattamento palliativo locale per malattie e focolai non bersaglio è stato eseguito entro 2 settimane prima della prima somministrazione; Ricezione di terapia immunomodulante sistemica non specifica (ad es. Interleuchina, interferone, timosina, ecc.) entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale; Ricevuto medicinale erboristico cinese o medicina cinese proprietaria con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
4. Ha ricevuto in precedenza immunoterapia diversa dagli inibitori PD-1/PD-L1, inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpi anti-CTLA-4, anticorpi anti-CD47, anticorpi anti-SIRP-α, anticorpi anti-LAG-3, ecc.) , agonisti dei checkpoint immunitari e terapia con cellule immunitarie Qualsiasi trattamento mirato al meccanismo immunitario di azione del tumore.
5. I tassoidi sono stati utilizzati in passato nella terapia antitumorale (compresi farmaci chemioterapici come paclitaxel e docetaxel).
6. La sovraespressione di HER-2 (immunoistochimica 2+ e FISH+ e immunoistochimica 3+) non ha utilizzato la terapia anti-HER-2 (incluso trastuzumab, ecc.) nella precedente terapia antitumorale.
7. Durante un precedente trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 si è verificata una delle seguenti condizioni:

(1)Anamnesi di irAE di grado 3 o superiore (esclusi irAE correlati al sistema endosecretorio) derivanti dalla terapia con inibitori PD-1/PD-L1 che hanno comportato l'interruzione permanente della terapia, cardiotossicità immuno-correlata di grado 2 o qualsiasi grado di irAE neurologici o oculari; (2)Prima dello screening in questo studio, i soggetti che erano stati trattati con precedenti inibitori PD-1/PD-L1 e non avevano avuto la remissione completa di tutti gli eventi avversi o non avevano avuto una remissione al grado 1 sono stati ammessi allo studio se la loro condizione era stabile e asintomatico con un'appropriata terapia alternativa; (3)Precedenti eventi avversi che hanno richiesto una terapia immunosoppressiva diversa dai glucocorticoidi o eventi avversi ricorrenti durante una precedente immunoterapia che ha richiesto una terapia sistemica con glucocorticoidi.

8. Persone con malattie autoimmuni attive che hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi due anni (come trattamento con farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, agenti immunosoppressori) e terapia sostitutiva (come tiroxina, insule o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per surrene o insufficienza ipofisaria) non sono considerati un trattamento sistemico.

9. I soggetti con metastasi cerebrali attive o non trattate note, metastasi meningee, compressione del midollo spinale o malattia pIA sono ammessi se soddisfano i seguenti requisiti e presentano lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale: asintomatici dopo il trattamento, radiologicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio (ad es. nessuna metastasi cerebrale nuova o ingrandita) e la terapia sistemica con glucocorticoidi e anticonvulsivanti è stata interrotta per almeno 2 settimane.

10. Presenza di versamento pleurico, versamento pericardico o versamento peritoneale con sintomi clinici che richiedono un trattamento diuretico e/o drenaggi ripetuti.

11. Ostruzione gastrointestinale clinicamente significativa, perforazione gastrointestinale, ascesso intraperitoneale e formazione di fistole si sono verificate entro 6 mesi prima della prima somministrazione.

12. Presenza di malattie infiammatorie gastrointestinali attive o ricorrenti (ad es. morbo di Crohn colite ulcerosa enterite da radiazioni enterite emorragica diarrea cronica, ecc.) 13. Storia di miocardite, cardiomiopatia e aritmie maligne, angina pectoris instabile che richiede ospedalizzazione, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (grado 2 o superiore come definito dalla scala funzionale della New York Heart Association) o malattia vascolare (come il rischio di rottura) in nei 12 mesi precedenti la somministrazione iniziale (aneurismi) o altri danni cardiaci che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco sperimentale (ad esempio, aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica).

14. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti la dose iniziale, inclusa ma non limitata a sepsi comorbiditica o polmonite grave che richiede il ricovero ospedaliero; Infezioni attive che hanno ricevuto terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della dose iniziale (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C) 15. I soggetti con tubercolosi attiva (TBC) nota e sospetta tubercolosi attiva devono essere sottoposti a screening clinico per l'esclusione; Infezione attiva nota da sifilide 16. I soggetti con epatite B attiva in atto (HBsAg positivo con più di 1.000 copie/ml (200 UI/ml) di HBV-DNA o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) devono ricevere una terapia anti-HBV durante lo studio trattamento per i malati di epatite B; Soggetti attivi con epatite C (anticorpo HCV positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).

17. I soggetti con epatite B attiva in atto (HBsAg positivo con più di 1.000 copie/ml (200 UI/ml) di HBV-DNA o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) devono ricevere una terapia anti-HBV durante il trattamento in studio per i soggetti affetti da epatite B; Soggetti attivi con epatite C (anticorpo HCV positivo con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).

18. Anamnesi di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche è nota 19. Nessuna remissione della tossicità da precedente terapia antitumorale, definita come tossicità che non ritorna al livello specificato nella NCI CTCAE Versione 5.0, livello 0 o livello 1, o nel criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione della perdita di capelli in soggetti che sviluppano tossicità irreversibile e che non si prevede possa aggravarsi dopo la somministrazione del farmaco sperimentale (ad es. perdita dell'udito) Dopo la consultazione, i soggetti possono essere inclusi nello studio sulla tossicità a lungo termine causata mediante radioterapia e coloro che secondo lo sperimentatore non sono in grado di riprendersi possono essere inclusi nello studio.

20. Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco sperimentale; Esiste una storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.

21.Se un vaccino vivo o attenuato è stato somministrato nei 30 giorni precedenti la prima dose, o se è prevista la somministrazione di un vaccino vivo o attenuato durante il periodo di studio, è consentito l'uso del vaccino inattivato.

22.Storia nota di malattia mentale, abuso di sostanze, alcol o droghe 23. Donne in gravidanza o in allattamento 24. Presenza di qualsiasi anomalia passata o attuale nei test di laboratorio per il trattamento della malattia che possa confondere i risultati dello studio, influenzare la piena partecipazione del soggetto allo studio o che la partecipazione allo studio potrebbe non essere ottimale per il soggetto interesse.

25.Malattie locali o sistemiche causate da tumori non maligni; O malattia o sintomi secondari al tumore che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazioni simili alla leucemia tumorale, manifestazioni di cachessia, ecc. 26. Qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene possa causare al soggetto ricevere il trattamento con il farmaco in studio correre il rischio di interferire con la valutazione del farmaco in studio o di influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.